卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化

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1、卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化摘要:目的制备卡托普利缓释片剂.方法以体外释放度为筛选指标，通过三因素多水平的随机试验设计，比较研究不同的缓释材料（羟丙基甲基纤维素，黄原胶，聚丙烯酸树脂II号，乙基纤维素，十八醇）与工艺路线（粉末直接压片，湿法制粒，熔融制粒）的优劣，并在此基础上对填充剂（淀粉，乳糖，硫酸钙）进行筛选.结果最佳处方及制备工艺为:羟丙基甲基纤维素为缓释材料，粉末直接压片法为工艺路线，乳糖为填充剂.此外，聚丙烯酸树脂II号也具有较好的缓释作用.结论用优化的处方，工艺制备的三批卡托普利缓释片体外释放良好，符合Higuchi方程，持续释药1

2、2h以上.　　Keyatrixmaterials（HPMC，XG，EII，EC，OA）andtechnicalroutine（directpressionmethod，ethod，meltinggranulationmethod）ultilevelpleterandomexperiment.Afterthese，thefillers（Starch，Lactose，CaSO4）eguideline.RESULTSTheoptimalformula-tionandtechnologyatrixmaterial，Lactoseasthefillerandd

3、irectpressionasthetechnicalroutine.Besidesthese，EIIatrixmaterial.CONCLUSIONThreebatesofCapsustainedreleasetabletspreparedaccordingtothisoptimalformulationandtechnologyconformtoHiguchiequationandthedrugcanbesustainedlyreleasedover12hinvitro.　　0引言　　水溶性药物卡托普利（captopril，Cap）糖衣片或普通片

4、，由于其生物半衰期仅为1.9h，需要日服3次，当摄入总量为37.5～75.0mg时作用仅可维持6～8h.单剂量po50mg，峰浓度可达600μg・L-1以上［1］，而其治疗浓度为50μg・L-1.这种较大的峰谷浓度差别可能是引起眩晕，头疼，肠胃道紊乱等不良反应的原因.为减少峰谷差异及给药次数，减轻不良反应，有必要将其制为缓释剂型.国外已有Cap缓释胶囊上市［2］，由于水溶性药物本身溶出很快，其释放较难被阻滞，国内尚无Cap的缓释品种上市.故借鉴国内外Cap缓释制剂处方、制备工艺［3-6］，研制了Cap缓释骨架片.其经验对选

5、择水易溶性药物的缓释材料，工艺路线等有一定的参考意义.　　1材料和方法　　1.1材料LC-10AVPHPLC系统，配class-Vp色谱工作站（日本岛津公司）;ModelSF-83片剂释放仪（上海医械专机厂）;ZP-19旋转式压片机（上海第一制药机械厂）;羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMC，山东瑞泰纤维素公司）;黄原胶（xanthangum，XG，江苏金湖黄原胶厂）;丙烯酸树脂II号（eudragitII，EII，江苏连云港制碘厂）;十八醇（octadecylalcohol，OA，分析纯，西安化学试剂

6、厂）;乙基纤维素（ethylcellulose，EC，山东瑞泰纤维素公司）;淀粉（陕西黄河制药厂）;硫酸钙（广东台山新宇制药厂）;乳糖（河南焦作化工三厂）;卡托普利（常州制药厂）;其他试剂为分析纯.　　1.2方法　　1.2.1处方工艺筛选与随机试验Cap易溶于水，要制备其缓释片剂，必须控制其在消化液中的释放度（30%70%）以确保制剂的生物利用度.故需选择最佳的片剂处方及工艺路线，以释放度为基础设计的综合评分Y值（Y=Q10h-［（Q2h-30）2+（Q5h-50）2］1/2）为筛选指标，对缓释材料（A）及工艺路线（B）进行了两因素多水平的完全随机试

7、验设计［Tab1，2（1～9）］，并在此基础上，固定A，B因素对C因素填充剂进行了筛选［Tab2（10～12）］.为控制A因素的影响，各个缓释材料在片剂中的用量相同.其中综合评分Y值参考了法莫替丁缓释片综合评分的设计思想［13］，并基于以下考虑，根据中国药典2000年版要求，缓释片应于2h时释放30%左右，5h时释放50%左右为宜，故以此作为Q2h和Q5h的期望值，［（Q2h-30）2+（Q5h-50）2］1/2反映了2h和5h时释放度的偏差，此偏差愈小愈佳;10h时应释放70%以上，Q10h应愈大愈佳，故令Y=Q10h-［（Q2h-30）2+（Q5

8、h-50）2］1/2可与释放度一起描述缓释片的体外释放情况.　　表1因素与水平的划分　略　　表2处方及工艺随