抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌

《抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌关键词：奥沙利铂；顺铂；大肠癌；Ⅱ期临床试验　　摘要　目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。　　ABSTRACT　OBJECTIVE：Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.MET

2、HODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatindifferentfromcisplatinandhasnocross-resistanceentofadvancedcolorectalcancerildADRsinparisonisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.　　KEYg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Rogerbellon公司与Rhone-P

3、oulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。　　1　临床前研究　　L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15min，慢相结合需4～8h，而L-OHP则在15min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。　　L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿

4、瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(5-Fu)耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、

5、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。　　在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2＝2.3min)与缓慢期(t1/2＝49min)。注射24h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60min后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。L-O

6、HP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。　　毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤(其他动物中未见心脏毒性)，以上毒性均显著低于DDP〔4〕。　　2　临床研究　　2.1　Ⅰ期临床试验　L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2h内静注130mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OH

7、P有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48h内45%经尿排出，d11经尿排出57%。粪排泄率很低，11d后仅达5%〔5〕。　　1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有

8、肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解(PR)。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135mg/m2，短时静滴，每3周重复。　　2.2　Ⅱ、Ⅲ期临床试验　自1