制药用水热原的去除

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1、制药用水热原的去除去除热原是制药用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。中国及美国现行版药典中，对纯化水尚没有控制内素的标准，但在欧洲药典2000增补版中，已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对制药用水内毒素的控制将会更加严格。至于对注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准已完全一致。现拟对制药用水系统去除热原常见的方法作一简单介绍。1、反渗透反渗透膜的孔径最小，按其阻滞污染物（包括热原）的分子量大小计，一般在100~

2、200之间。由于热原的分子量在5×104以上，其直径大小一般在1~50μm之间，因此能被有效去除。美国药典将反渗透作为注射用水的生产方法，意味着反渗透技术在去除热原方面的成熟。2、超过滤微孔滤膜过滤有某种去除热原的功效。它利用筛分、静电吸附、架桥，利用微孔滤膜拦截直径比较大的那一部分热原物质。应当指出，这种去除是很不完全的，直径比较小的热原物质会通过0.22μm的微孔滤膜，微小的热原可以透过0.025μm的滤膜，最小的热原体可以穿透所有的微孔滤膜，污染水体。由于热原分子量越大，致热作用就越强，因此利用微孔滤膜进行除菌过滤时，客观上可能会起到某些截留热原的积极作用，但它不能作为

3、去除热原的可靠方法而单独使用。其实，超过滤（utrafiltration俗称超滤）、微过滤（microfiltration俗称微滤）和反渗透均属于膜分离技术，它们之间各有分工，但并不存在明显的界限。超滤膜孔径大的一端与微孔滤膜相重叠，小孔一端与反渗相重叠。从非匀质超滤膜电子扫描图可以看到，超滤的过滤介质具有类似筛网的结构，而过滤仅限于滤膜的表面。与反渗透不同，超滤不是靠渗透而是靠机械法分离的，超滤过程同时发生三种情况：被分离物吸附滞留——被阻塞或截留在膜的表面，并实现筛分。超滤膜的孔径大致在0.005~1μm之间，细菌的大小在0.2~800μm之间，因此用超滤膜可去除细菌。然

4、而，对人体致热原效应的热原分子量为80万~100万，自然存在的热原群体是个混合体，小的一端仅为10-3μm，因此，用以截留热原的超滤膜的分子量级需小至1万~8万，方能有效去除热原。以下举了不同型号和规格的过滤器去除热原的效果。表4.1中溶液细菌内毒素量为1μg/ml，滤膜的规格分别以名义孔径和分子量表示。表4.1不同方式过滤后细菌内毒素的浓度样品成分滤液中细菌内毒素的浓度PVDFPVDF聚砜聚砜聚砜0.22μm孔径0.22μm孔径1000000分子量100000分子量10000分子量水1000<0.1<0.1<0.1<0.1盐水1000<0.1<0.1<0.1<0.1氯化镁—

5、<0.1<0.1<0.1—乙二胺四乙酸—1000<0.1<0.1—脱氢胆酸钠——100010<0.1脱氢胆酸钠+EDTA——10001000<0.1超滤与微孔过滤的方式不同。微孔过滤为静态过滤，将溶液搅拌，以消除浓差极化层；超滤则是动态过滤，滤膜表面不断受到流动溶液的冲刷，故不易形成浓差极化层。反渗透、超滤、微孔膜过滤有其相似之处，它们都是在压差的驱动下，利用膜的特定性能将水中离子、分子、胶体、热原、微生物等微粒分离，但它们分离的机理及对象有所不同。上表列出了这类膜的孔径以及被截留物质的粒度范围。从表中可以看出，反渗透膜只允许1nm以下的无机离子为其主要分离对象，故有良好的除

6、盐作用，而超滤、微孔膜过滤并无除盐性能。3、吸附法除热原使用吸附的方法也可以有效的去除热原，常用的材料是活性炭、阴离子交换树脂、硫酸钡、石棉等。24版美国药典收载了活性炭、大分子阴离子交换树脂去除热原的方法。在制药用水系统，实际使用的也是这两种材料。活性炭吸附是去除热原最常采用的方法，它通常要与薄膜过滤器联合使用，以防止活性炭进入下道工序。使用大分子阴离子交换树脂去除热原，它对药液中内毒素污染程度较低，比较适用。由于热原不具有挥发性。因此去除热原最有效的方法是蒸馏法。在多效蒸馏水机中，将纯化水蒸馏，无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水，以旋风分离法进行离心分离，收集已去除热

7、原的蒸馏水，将有热原的浓缩水排放。用这种分离方法一般可使热原的污染水平降低2.5~3个对数单位。各种型号的老式蒸馏水机去除热原的能力要差一些，但蒸馏作为一种去除热原的有效方法是可以肯定的。