notch信号通路与肺癌的相关性研究进

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1、notch信号通路与肺癌的相关性研宄进秦静静于文成青岛大学山东青岛266071【摘要】Notch主要决定细胞的分化方向，不仅在许多器官及细胞的正常发育中起作用，且与一些肿瘤的发生、发展相关。对胎儿肺发育的研究发现Notch信号通路在调节气道上皮分化中起到了重要的作用，Notch信号通路与肺癌的关系也越来越受到关注。文章基于此，对notch信号通路与肺癌的相关性进行总结性研究。【关键词】notch信号通路；肺癌；相关性；研究进展INotch信号通路Notch通路在胚胎发育阶段通过促进短程信号相邻细胞之间的物理接触调节决定细胞命运。最初由于果蝇

2、在产生“notch”翼表型而损失部分功能所以被发现，这种通路己经涉及几个特定的不同组织和器官的发展。依赖于相互作用的关系，Notch信号通路调节很大范围的基木过程和细胞程序，包括增殖、凋亡、迁移、生长和分化。最近，Notch通路才被发现与人类组织器官的维持和癌症的发病机理相关。哺乳动物的四种Notch受体是在细胞表面表达的单程I型跨膜蛋白。胞外区含负责与配体结合的表皮生长因子（EGF）序列和在没有配体时阻止受体激活的阴性调节区域。Notch受体的胞内区含三个主要区域：（1）与胞核内转录原件相关的跨膜区域，（2）6个与转录活性相关的锚蛋白重复

3、序列，和（3）一个调节稳定性和蛋白质构象翻转的PESTIX域。Notch受体通过与Notch配体相互作用而激活，Notch配体也是胞外区含有多种表皮生长因子（EGF）序列的I型跨膜蛋白。哺乳动物的五种Notch配体基于结构与果蝇同源性的相似度被分为两个亚组：Delta同源性较高的Delta-like和Serrate同源性较高的Serrate-like。最终，Notch通路通过相邻细胞之间的信号交互作用影响不同的功能。当信号传递细胞表达的一个膜结合配体与信号接收细胞表达的一个Notch受体发生相互接触吋，Notch通路就被激活了。当与配体结合

4、后，Notch受体将经历两次裂解，先被细胞外基质的金属蛋白酶作用&M04;，然后被跨膜蛋白酶复合物-分泌酶作用，最后释放Notch胞内区。从细胞膜上释放后，Notch胞内域易位至细胞核内与DNA结合的蛋白质CSL蛋白相互作用从而影响转录反应。在最近的一个研究发现中，基因组序列分析用Chip-chip数据组证实了Notchl控制基因的启动子区域被CSL蛋A绑定，冇助于揭示一些新的CSL蛋白依赖的Notch信号靶点。Notch信号通路最突出的靶点通路包括一组基本的生毛蛋白断裂增强子和HER相关的阻遏蛋白家族，包括HES1、HES5、Heyl、H

5、ey2、HeyL等。这些转录因子执行了Notch信号功能，包括干细胞的维持，细胞命运的规范、分化、增殖和凋亡。虽然很多基本信号通路组成己经确定，科学家们仍然应用基础生物和分子生物学发现了新的Notch信号的调节分子。2Notch信号与肺癌0前就Notch信号通路作用在人类肺癌的研究数据仍然奋限。己知信号通路在不同的肺癌类型中可能发挥促进或抑制的作用。Notchl和Notch2蛋白在非小细胞肺癌中经常检测到表达。Dang等分析Notch3在肺癌细胞株中的表达情况，25例NSCLC细胞株中7例表达，其中6例为腺癌，在10例SCLC细胞株中均未检

6、测到表达。值得关注的是,在6例Notch3表达阳性的细胞株中，均存在19号染色体的异常，但该染色体的异常与Notch3的过表达之间的关系尚不明确。在利用表面活性蛋白C的启动子表达Notch3胞内区的转基因小鼠模型中，肺的终末分化被强烈的抑制，其表现是围生期致死的。这种小鼠模型近端气道发育正常，但外周气道表现为1型肺泡上皮细胞的完全缺失，取而代之的是表达TTF-1的未分化的立方细胞。尽管该实验对Notch3在肺癌发生中的作用未提供冇价值的数据，但提示了Notch信号的过度活化可能影响肺上皮细胞的分化。Notch信号靶基因Hesl在NSCLC,

7、包括腺癌、鱗状细胞癌、大细胞未分化癌以及细支气管肺泡癌的细胞株中均呈高表达。在对肺发育的研究中发现Hesl对于间接抑制神经内分泌细胞分化起重要作用，具有神经内分泌功能通常是SCLC最显著的特征，而值得关注的是，近20-30%的NSCLC也表现为一定程度的神经内分泌分化，特别是在腺癌及大细胞癌中。新近的研究发现神经内分泌表型提示NSCLC预后不良，II有证据表明这一类型的NSCLC发病率呈上升趋势。0前关于具奋神经内分泌表型NSCLC预后不良的机制,以及与典型NSCLC相比较是否应给予特殊的治疗方式尚不明确。与在NSCLC中相反，Notch信

8、号在SCLC中表现为抑癌作用。Notchl在小细胞肺癌中很少检测到，Notch2仅偶有表达。Sriuranpong等应用M组腺病毒载体在SCLC细胞系DMS53和NCI-H209