genistein在妇科肿瘤中的研究进展

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1、Genistein在妇科肿瘤中的研究进展杜泽清　　赵素芬河北医科大学第二医院妇科,河北石家庄　050000[摘要]染料木黄酮，是一种从豆类植物中提取的异黄酮类化合物，具有多种生物学活性，近年来流行病学调查表明，染料木黄酮对前列腺癌,乳腺癌，结肠癌等多种肿瘤具有较强的抑制作用，其抗癌研究已经成为国内外研究的热点，并取得很大的进展，在此简述了染料木黄酮对妇科恶性肿瘤中的研究进展。.jyqkail protected]。染料木黄酮(Genistein)又称染料木素、金雀异黄素，其化学名为4，5，7-三羟基异

2、黄酮，是一种弱植物雌激素，于豆科植物的天然异黄酮类化合物，Genistein具有多种生物活性，如雌激素样作用、抗雌激素样作用、调节细胞周期、诱导细胞凋亡和调节信号通路等作用，对多种肿瘤具有较强的抑制作用[1-2]。卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌为妇科三大恶性肿瘤,其发病率近年来在世界范围内呈上升趋势,严重威胁广大妇女的生命健康。在此综述了近年来Genistein在妇科三大恶性肿瘤中的研究进展，为妇科肿瘤的诊治及临床实践提供参考。1Genistein与卵巢癌卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率位居第三位，而

3、病死率却高居妇科恶性肿瘤之首。由于卵巢体积小，位于盆腔深部不易扪及，且早期缺少典型的临床症状及有效的早期诊断方法等，多数患者发现时已为晚期，严重威胁广大妇女的生命健康。肿瘤的发生发展是一种以慢性炎症为特征的组织修复过程，最近研究表明卵巢癌的发病机制和炎症反应信号通路有关，Leizer等[3]证实NF-kB是与凋亡信号转导有关的核转录因子，能刺激卵巢癌细胞持续性分泌促炎因子和促肿瘤生长因子，促进了卵巢癌的发生发展。NF-κB抑制剂可以减少炎性细胞因子的产生，从而诱导卵巢癌干细胞（OCSCs）死亡。OCSCs是卵巢

4、癌复发和耐药的根源，使用NF-κB抑制剂可防止卵巢癌复发，推测NF-κB通路是可能是肿瘤化疗耐药的途径之一。一些流行病学资料显示，非甾体类抗炎药（NSAID）降低罹患卵巢癌的风险。已经证实MDA-7/IL-24是NSAID诱发前列腺癌，乳腺癌，肾癌和胃癌细胞凋亡的重要炎性介质，MDA-7/IL-24是NSAIDs诱导肿瘤细胞程序性细胞死亡的本质，Zerbini等[4]研究不同种类的非甾体抗炎药诱导卵巢癌细胞凋亡的作用，发现联合应用NSAID与NF-κB抑制剂，能增强NSAID介导的细胞凋亡作用，抑制卵巢癌细胞分

5、化和增殖。某些肿瘤的发生是通过微生物依赖机制触发炎症反应。chend等[5]发现在晚期上皮性卵巢癌中，P53蛋白常常缺失或突变。特异性炎症信号通路中，P53蛋白的缺失或突变会导致肿瘤微环境发生变化，从而引起免疫抑制导致肿瘤的发生。肿瘤干细胞（CSC）维持肿瘤细胞的增殖和逐步分化，CSC分离及鉴定有助于确定肿瘤微环境在促进肿瘤转移和复发中的作用，其通过一定的抗炎物质活性调节肿瘤微环境。Chend的实验进一步发现Genistein能稳定p53蛋白，活化肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，从而诱导细胞凋亡，防止或延迟化疗耐

6、药，此外还发现Genistein能通过抑制NF-κB通路和抑制炎性细胞因子如TNF-α和IL-6α的形成发挥抗肿瘤的作用。细胞周期的停滞导致细胞增殖停止，从而抑制癌细胞生长。genistein诱导细胞周期停滞，既可在G2/M期也可在G0/G1和G1/S期，这与不同细胞系有关。Ning等[6]研究7-difluoromethoxyl-5,4acute;-di-n-octylgenistein(DFOG,genistein衍生物)作用于卵巢癌细胞分子机制,发现DFOG比Genistein抗肿瘤活性更强。体外实验证实

7、，DFOG对COC1和SKOV3细胞的活性最强。DFOG和Genistein均将COC1和SKOV3细胞阻滞在G2/M期，Genistein除了通过诱导细胞周期阻滞抑制细胞的生长外，还能加速肿瘤细胞凋亡过程。实验进一步发现，FOXM1是调控细胞增殖的重要转录因子，DFOG通过下调siRNA介导的FOXM1蛋白，抑制卵巢癌细胞的生长和诱导肿瘤细胞凋亡，推断FOXM1可能是卵巢癌基因治疗的新靶点。Ahmed等[7]发现在4种多重耐药的卵巢癌细胞中，Genistein的衍生物ITB-301能明显诱导微管蛋白解聚，阻滞

8、有丝分裂过程从而抑制卵巢癌细胞增殖。进一步研究发现ITB-301是通过诱导siRNA介导的BUBR1蛋白发挥细胞毒性作用（BubR1蛋白是一个多结构域蛋白,主要调控细胞有丝分裂前中期向后期转化过程）。ITB-301作为一种新型的抗微管蛋白剂，可用于例如乳腺癌，卵巢癌，急性髓细胞性白血病细胞等多种多药耐药性的肿瘤中。推测Genistein诱导微管蛋白解聚，可能是影响细胞的细胞周期及诱导凋