survivin 在肝癌中的研究与应用

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1、Survivin在肝癌中的研究与应用【摘要】　　Survivin是新近发现的凋亡抑制蛋白，具有抑制细胞凋亡和调节细胞分化的双重功能，其与肝癌的发生、发展及预后紧密相关。文章综述了近年Survivin在肝癌发生、发展、治疗及预后中的研究情况。【关键词】Survivin　肝肿瘤　细胞凋亡　　1Survivin介绍1.1基本结构Survivin是1997年耶鲁大学Altier实验室利用效应细胞蛋白酶受体（effectorcellproteasereceptor?鄄1，EPR?鄄1）cDNA筛选人基因组文库获得的IAP[2]。人类survivin定位于17q25，基因长约15kb，含有4个外显子和3个

2、内含子，其序列与EPR?鄄1互补且方向相反。Survivin基因编码由142个氨基酸组成，分子量为16.5kD的蛋白质。1.2变构体Mahokta等人[3]用RT?鄄PCR技术扩增出survivin的2个异构体，命名为survivin?鄄2B和survivin?鄄△Ex3，而最近研究又发现了survivin?鄄3B。以上3个序列变化使其编码的相应蛋白质结构也有了显著差异，并使其具有了不同的细胞生物活性和细胞定位功能。通过转染实验研究显示：survivin?鄄△Ex3保留了抗凋亡特性，而survivin?鄄2B的抗凋亡能力明显降低，survivin?鄄3B具有抗凋亡的功能，但可能与细胞增殖无关[

3、4]。1.3Survivin与其他IAPs区别1.3.1结构上的不同Survivin作为IAPs中分子量最小的一员，在结构上与其他IAPs有以下区别：（1）Survivin是哺乳动物的IAP中惟一含单一BIR单元的成分。（2）Survivin中存在一个由Cys?鄄Pro?鄄Thr三氨基酸组成的插入片段，将BIR分成2个二等分的模块。这一插入片段是IAP蛋白类基因所特有的，其具体功能还有待进一步研究。（3）Survivin中含有一个独特的由42个氨基酸严格排序形成的螺旋区域。1.3.2组织学分布上的不同与LAPs在正常人组织中广泛分布的模式相反，survivin在正常分化成熟的组织中几无表达，仅

4、见于胸腺、睾丸和分泌期子宫内膜，而在几乎所有人类肿瘤中高表达，且表达具有肿瘤细胞依赖性。Ito等[5]用免疫组化方法研究发现20例肝癌组织中14例（70％）有survivin的阳性表达，但表达细胞的数目不等（5％～95％），而癌旁组织和肝硬化组织中均无survivin表达。最近报道[6]survivin基因还被发现存在于结肠息肉、乳腺炎、角化皮炎等一些癌前损伤组织中，说明survivin基因的表达出现在恶性转化前期，并可能具有促进这些损伤恶性转化的作用。另外，survivin的高表达受细胞周期的严格调控，在G1期表达极低，S期为G1期的6倍，G2/M期则增高至40倍，显示其高表达具有G2/M期

5、依赖的特异性[7，8]。1.4Survivin生物学功能Survivin的主要生物学功能就是抗凋亡，它是目前已知作用最强的凋亡抑制蛋白。其有进化上高度保守的凋亡抑制功能，能以特征性的结构直接或间接抑制caspase依赖或caspase不依赖的凋亡途径，有效地对抗细胞的凋亡过程。体外试验表明，Survivin直接作用于caspase，主要是抑制caspase?鄄3和caspase?鄄7的活性，以阻断细胞的凋亡过程。另外，Survivin与细胞周期调控因子CDK4形成survivin?鄄CDK4复合体，使得p21从与CDK4的复合体中释放出来与线粒体caspase?鄄3结合，间接抑制其活性，从而阻

6、止细胞凋亡[7]。Survivin另一个主要功能是参与细胞分化。在有丝分裂间期survivin与中心体共同定位于胞质；在分裂中期，survivin转移至核内染色体着丝粒；分裂后期则与赤道板上的纺锤体微管结合[9]。这种对有丝分裂器的复杂定位，显示了survivin在细胞有丝分裂中的重要功能地位，是调控细胞增殖和死亡之间平衡的界面分子。Muchmore等[10]则通过突变分析发现，survivin的二聚体结构和环绕天冬氨酸?鄄71的疏水界面是其抗凋亡和保持倍体性所必须的，是survivin既抗凋亡又调节细胞分化双重作用的结构基础。2Survivin在肝癌中的研究科学家们已经意识到：对维持肿瘤细胞

7、存活所必需，显示特异性的高表达及在有丝分裂和肿瘤细胞凋亡中有重要功能作用的survivin进行研究，将是揭示肿瘤分子病因学与探索肿瘤早期发现和治疗新途径的一个理想的切入点[9,11]。更有人指出[12]：Survivin是一个潜在的、拓展癌症诊断与治疗新策略的重要癌基因，其在肝癌的发生、发展、治疗及预后等方面的研究也得到了广泛关注。2.1Survivin在肝癌发病机制中的研究肿瘤的发生不仅存在细胞