树突状细胞与支气管哮喘发病机制的研究进展论文

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1、树突状细胞与支气管哮喘发病机制的研究进展论文【关键词】支气管哮喘；树突状细胞；发病机制树突状细胞（dendriticcell,DC）是免疫系统中重要的抗原提呈细胞（antigenpresentingcell,APC），作为免疫反应的始动者和调控者发挥作用。随着DC培养和分离技术的不断发展，研究人员发现DC在呈递抗原肽给T或B淋巴细胞过程中发挥着关键作用。如今，DC的功能越来越受到重视，它是非特异性免疫（innateimmunity）与特异性免疫（adaptiveimmunity）的联系桥梁。支气管哮喘（bronchialasthma,简称哮喘）是一种气道慢性变态反应性疾病，DC在

2、哮喘疾病中Th1/Th2失衡的形成机制中发挥着重要作用。1DC的起源、分化与免疫学标记无论是人还是小鼠，DC均来自于骨髓CD34+多能干细胞，大约经以下4个阶段分化为成熟mDC：⑴骨髓中CD34+多能干细胞；⑵外周血中的前体细胞；⑶外周组织中未成熟DC；⑷次级淋巴组织中成熟DC［１］。DC分化发育经历不成熟和成熟两个阶段。正常情况下.freelly等［３］提出的Ⅰ型和Ⅱ型DC的概念，Ⅰ型DC为CD1a+、CD1b+、CD1c+、CD1dlophnode），并在此提呈抗原给T或B细胞［７］。3.1DC与初始T细胞（naiveTcell）的激活初始T细胞的激活需要两个信号，一是由APC

3、呈递的MHCⅡ类分子结合的抗原肽与T细胞表面的TCRCD3复合物交联产生第一信号；二是由APC表面共刺激分子，如B7/CD28、LFA1/ICAM1、CD2/LFA3，提供第二信号。近年研究发现［８］，DC主要向T细胞提供三个信号，即抗原特异性信号、协同刺激信号、诱导和分化（或极化）信号。第三信号即极化信号主要包括IL4、IL12及PGE2等细胞因子，也包括DC表面分子、各种抗原、感染组织和免疫相关的因素。3.2DC与辅助性T细胞（Thelpercell）的分化CD4+T淋巴细胞根据其表面标志不同而分为Th1和Th2两个亚群，其中Th1细胞分泌IL2、IFNγ、IL

4、12、IL18等细胞因子，主要介导细胞免疫；Th2细胞分泌IL4、IL5、IL10、IL13、GMCSF等细胞因子，主要介导体液免疫。在正常情况下，Th0细胞按照一定的比例分别向Th1和Th2方向分化，二者处于相对平衡，从而维持机体正常的免疫状态。目前研究倾向于认为哮喘的免疫学发病机制为Th1/Th2之间的比例失衡，其中Th2细胞数目增多和功能亢进［９］，而DC的类型甚至成熟状态在决定Th0细胞向Th1或Th2细胞方向分化过程中起着关键作用。3.2.1DC分泌的细胞因子DC分泌的一些可溶性细胞因子可以促进Th0分化为Th1或Th2，其中IL12是影响Th0分化方向的

5、关键因子［１０］。IL12是激活固有免疫系统如自然杀伤细胞（NKcell）产生IFNγ和诱导Th1反应所必需的细胞因子，与巨噬细胞产生的IL18一起，DC产生的高水平IL12在IFNγ条件下可促使Th0细胞向Th1分化，而低水平的IL12在IL4条件下可促使Th0细胞向Th2分化。现已明确许多因素如炎症反应产生的补体C5a、微生物DNA中去甲基CpG基序、dsDNA、细菌细胞基质成分等都可使DC产生IL12增多，从而使Th0更易向Th1分化［１１］。3.2.2DC表面协同刺激分子的表达Lambrecht等［１２］研究发现，T细胞表面共刺激分子CD80、CD86的受体

6、CD28缺乏时，气道DC不能诱导Th2反应。CD86可启动Th0分化为Th2细胞，若阻断CD80/CD86与配体CD28的作用，则可抑制Th2型细胞因子的表达。Bour等［１３］研究表明，B7CTLA4信号可下调Th1类细胞的增殖反应，增强Th2类细胞的活化。3.2.3Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）：TLRs是一种属于Ⅰ型跨膜蛋白的天然免疫模式识别受体，分为TLR1～10几种类型［１４］。近年来发现，TLRs可通过转接蛋白MyD88和含Toll/IL1R同源区结构域的转接蛋白(TIRAP)/MyD88转接样蛋白（Mal）两个信号转导通路调控相

7、关基因的激活，促进DC在抗原刺激和细胞因子作用下发育成熟，导致MHCⅡ类分子、共刺激分子高表达及前炎症细胞因子分泌。TLRs与相应配体结合，可以诱导信号通路激活，促进转录因子T细胞表达的T盒（TboxexpressedinTcells,Tbet）和GATA连接蛋白3（GATAbindingprotein3,GATA3）的表达［１５］。3.3DC在诱导免疫耐受中的作用有研究认为，哮喘患者体内Th1/Th2偏移只是一种“表面”的现象，其深层的原因是机体对变应原的“