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1、浅谈人参皂苷Rh2对肿瘤细胞增殖周期和凋亡的影响郭志廷1,王鲁1,褚秀玲2,王春元1,韦旭斌*基金项目:国家自然科学基金(项目编号:30471272)作者简介:郭志廷(1979-),男,内蒙古人,在读硕士。研究方向:临床兽医中药学。*为通讯作者,教授,博士生导师(1·吉林大学临床兽医教研室,吉林长春130062;2·河北北方学院,河北张家口075131)摘要:人参皂苷Rh2是人参中具有抗肿瘤活性的有效成分之一,其抗肿瘤的机理比较广泛,本文着重就其对肿瘤细胞增殖周期调控和诱导凋亡两方面的最新研究作一综述。关键词:
2、人参皂苷Rh2;抗肿瘤;细胞凋亡人参皂苷-Rh2(ginsenosideRh2)是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解产生的次皂苷。大量的研究表明,其具有良好的抗肿瘤活性,可以补充手术、放疗、化疗的不足和防止毒副作用的发生。近年来,逐渐成为众多学者所瞩目的焦点。Rh2抗肿瘤的机制非常广泛,但对肿瘤细胞增殖周期进行调控和诱导凋亡是其抗肿瘤机制中最基本、最有效的途径。正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平衡。这种平衡是维持多细胞生物自身稳
3、定的重要因素。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生,通过人工启动肿瘤细胞死亡来治疗或消除肿瘤是目前许多抗肿瘤药物的主要作用机制之一。1 增殖周期调控细胞增殖周期一般分为G1、S、G2和M期,其中最为关键的是DNA倍增和染色体复制的S期。大多数抗肿瘤药物为细胞周期特异性药物,主要杀伤处于增殖期的肿瘤细胞,特别是对S期和M期细胞最为敏感。研究发现,G-Rh2在体外浓度为10~60μmol/L间能够以剂量依赖方式抑制各种已知人类卵巢癌细胞株的增殖,并且在IC50（半抑制浓度）浓度左右导致细胞凋亡[1]。Rh2可
4、以抑制乳腺癌细胞的增殖,使细胞阻滞于G1期,滞留于G1/S关卡处,阻止其向S期发展[2]。另外,有学者认为Rh2对前列腺癌细胞增殖的抑制作用可能与MAP激酶三种模块的调变有关[3]。国内有人报道Rh2可诱导喉癌细胞Hep-2形态学发生改变,影响细胞的增殖活力,抑制其生长,且这一变化在实验范围内呈剂量、时间依赖性作用[4]。由此可见,细胞周期调控在细胞生命中占有举足轻重的地位,通过阻断其中任何一个环节的合成或表达,均可有效防止肿瘤的发生。下面着重就其中的几个方面做一阐述。1.1 介导DNA的合成DNA是细胞的一种
5、重要遗传物质,如果在细胞增殖周期中,通过外界因素的作用使DNA的合成减慢或抑制,将会影响细胞周期的进程,进而达到抗肿瘤的作用。周桂华等利用3H-TdR掺入法研究了人参皂苷-Rh2对肿瘤细胞DNA合成的影响,结果发现与对照组比较PC-3M浓集细胞细胞的3H-TdR氚-胸腺嘧啶核苷掺入率明显减少;流式细胞仪的检测结果表明Rh2作用后DNA含量较多的S期细胞数量减少,而且DNA含量较少的G1期细胞数量增多[5]。这可是由于Rh2作用细胞后,直接抑制了癌细胞的DNA复制和转录能力,使癌细胞的蛋白质合成受阻,从而使肿瘤细
6、胞的增殖减慢或停止。而在Rh2诱导的SK-HEP-1细胞凋亡的早期,参与DNA复制的一种基本启动因子-Cdc6,经历了caspase-3介导的裂解。Cdc6的裂解导致p49-tCdc6核滞留的增强,在DNA的复制过程中,它充当一种重要的副调节抑制因子。Cdk2使Cdc6磷酸化且促进Cdc6神经核的排除,从而阻止其启动不正当DNA的复制[6]。1.2 介导cyclin和CDK细胞周期蛋白cyclin和周期素依赖性蛋白激酶CDK是细胞周期调控中两种主要核心蛋白质成分。cyclin作为生长因子的感受器,与CDK结合为
7、外源信号的整合器,通过介导外源信号,诱导蛋白磷酸化来调控细胞周期进程,其表达量随细胞周期不同时期的转换而改变。在SK-HEP-1细胞中,发现Rh2作用后细胞周期蛋白A-Cdk2的活动急剧上调,这些上调效应被cdk2的一种显性负效等位基因的复合表达所阻断,最终促进细胞发生凋亡[7]。Lukas等[8]认为Rh2诱导的凋亡可能是因为cyclinD的表达下降,cyclin/CDK激酶系统活性降低,Rb蛋白磷酸化作用减弱,使细胞不能通过G1-S期的限制点而被阻滞于G1期,从而使肿瘤细胞的增殖受到抑制。从上述资料可以看出
8、,细胞周期调控依赖于一系列大分子蛋白质有序的活动,以维持细胞的增殖和分化,保证机体的正常发育。如果我们对这些重要蛋白的合成与代谢适时进行调控,使细胞在癌变早期即被扼杀,对肿瘤的防治无疑有着重要的作用。2 诱导凋亡细胞凋亡是一种主动的、由遗传控制的程序性组成部分,对肿瘤的发生、发展及药物治疗有重要影响。细胞凋亡的意义主要包括:将机体的组成成分限制在生理需要的范围内,使细胞增殖和细胞死亡处
