转化生长因子β：参与结核病致病的免疫分子论文

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1、转化生长因子β：参与结核病致病的免疫分子论文转化生长因子β（TGF-β）不仅在结核病发展过程中产生过量而且在结核分支杆菌感染的活动性病灶部位表达。TGF-β能够抑制T细胞的激活及其功能，其中包括一些重要的细胞因子如白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）等的产生。TGF-β和其他细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）具有协同作用，可以形成具有结核病特征的组织破坏。TGF-β过量产生引起结核病的免疫病理改变提示，TGF-β的抑制剂可以作为活动性结核病感染过程抗结核化疗的辅助治疗。一、TGF-β的免疫功能1．TGF-β抑制T细胞的免

2、疫应答：TGF-β抑制淋巴细胞的增殖及其功能可以与环胞霉素-A相媲美，T细胞的分化状态在决定其对TGF-β应答方面起着至关重要的作用［1］。已被激活或进入细胞周期的成熟T细胞对TGF-β的抑制增殖效应十分敏感，相反，未成熟或静止T细胞能够抵抗TGF-β的抑制增殖作用。CD+4T细胞或CD+8T细胞对TGF-β的抑制活性存在不同的敏感性。TGF-β主要通过下调IL-2介导的增殖信号来抑制有丝分裂原或抗CD3抗体激活的T细胞增殖。TGF-β对T细胞激活早期的影响是促进T细胞生长停滞、G1期细胞的积聚和增加其对凋亡的敏感性。TGF-β可以通过

3、与其它分子的协同作用诱导细胞凋亡，在髓性白血病细胞M1中TGF-β通过抑制BCL-2基因的表达快速地诱导这些细胞的生长停滞和凋亡［2］。TGF-β可以消除干细胞生长因子（SCF）对肥大细胞的抗凋亡效应；TGF-β下调人类主要组织相容性抗原（HLA-DR）的表达.freelRNA的表达和iNOS蛋白的翻译。在人巨噬细胞中逆转NO的产生也与TGF-β有关［9］。二、结核分支杆菌及其有效成分诱导的免疫效应结核分支杆菌及其有效成分是单核巨噬细胞产生细胞因子的有效诱导剂。结核分支杆菌PPD可以直接刺激单核巨噬细胞产生IL-1、TNF-α和白细胞介

4、素-2受体（IL-2R）［10,11］。结核分支杆菌的谷氨酰胺合成酶可以诱导TNF-α的产生，结核分支杆菌分支酰转移酶或30kD抗原能够增强单核巨噬细胞产生细胞因子。虽然细胞因子IL-2、IFN-γ在结核分支杆菌感染的宿主免疫应答中起着非常重要的作用，但是两者在活动性肺结核患者中存在明显的缺陷。IL-2是结核分支杆菌反应性T细胞克隆扩增的关键因素，IFN-γ可以激活单核巨噬细胞吞噬结核分支杆菌。除了IL-2产生和T细胞应答功能低下外，结核病患者外周血细胞IL-2R的表达也明显下降。与T细胞应答功能低下相反，细胞因子网络麻痹可能导致一些细

5、胞因子的过量表达。几项研究结果提示活动性结核病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6的表达均被上调，同时显示这些患者的单核巨噬细胞可以过度表达TGF-β。体外用结核分支杆菌及其有效成分刺激这些单核细胞能够促进TGF-β的产生。抗TGF-β抗体或TGF-β的天然抑制剂通过拮抗TGF-β的作用可以纠正结核分支杆菌诱导的T细胞应答功能低下［12］。活动性结核病患者的单核巨噬细胞培养上清能够显著抑制PPD诱导T细胞产生IFN-γ和IL-2，这些结果提示活动性结核病患者的单核巨噬细胞所产生的TGF-β可能是以活性形式存在。另有证据证实活动性结

6、核病患者和健康PPD皮试阳性者的外周血单核巨噬细胞体外应用PPD刺激培养后，两者产生IL-10的水平相似，抗IL-10抗体可以纠正结核病患者的T细胞功能低下［13］。结核病患者的细胞免疫麻痹是否涉及IL-10和TGF-β的相互作用并不清楚，但是结核分支杆菌及其有效成分在体内能够诱导结核病患者单核巨噬细胞过量表达TGF-β，对IL-10和抑制T细胞免疫应答功能已经了解很多。三、TGF-β导致的组织损坏在体外实验体系中，IFN-γ和TNF-α能够适度增加人单核巨噬细胞抗结核分支杆菌活性，这些细胞因子在结核性胸膜炎患者体内成功地抑制结核分支杆

7、菌复制［14］。与TNF-α和IFN-γ相反，TGF-β可以促进结核分支杆菌的胞内生长。TGF-β的中和抗体或天然抑制剂能够降低结核分支杆菌胞内生长。在单核巨噬细胞中，TGF-β能够下调IFN-γ、TNF-α的产量和活性，也可以降低反应氧中间物产量［12］。当TGF-β添加到结核分支杆菌浸染的单核细胞培养体系中，IFN-γ及TNF-α对结核分支杆菌胞内生长杀菌效应就会被中和。TGF-β所致的巨噬细胞去活化在重度感染结核病患者中是最强的。过量TGF-β不仅可以引起结核分支杆菌感染的慢性过程，而且可以导致广泛组织破坏、空洞形成和纤维化的结核

8、病病变特征。尽管结核分支杆菌的某些成分可以直接激活一些细胞蛋白酶引起组织损伤，但结核分支杆菌诱导的病变主要由细胞因子介导。TGF-β，TNF-α是结核分支杆菌及其有效成分诱导病变的主要细胞因子。TGF-β对