阿尔茨海默病发病机制的研究

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1、阿尔茨海默病发病机制的研究【关键词】阿尔茨海默病;前体蛋白;载体蛋白E类阿尔茨海默病（AlzhEimer’sdisease，AD)是发生于老年期或老年前期的慢性进行性神经退行性疾病，病理特征为以神经细胞内神经纤维缠结、细胞外淀粉样蛋白沉积所导致的老年斑及神经元缺失.德国学者AloisAlzheimer［1］于1907年观察到了一位精神疾病患者的特殊临床表现和病理改变，并对此进行了首次报道.随着人类寿命的延长，众多国家已经或即将进入老龄社会，老年性疾病已成为社会关注和相关学科研究的热点.1与AD有关的基因1.

2、1前体蛋白基因前体蛋白（Amyloidprecursorprotein，APP）基因定位于21号染色体长臂，由19个外显子组成.APP基因转录后经不同剪接方式可生成若干种APP亚型.老年斑的核心成分主要是β淀粉样蛋白(amyloidproteinbeta，βAP)，是含有39～43个氨基酸的疏水肽，其相对分子质量为4.0ku，三维结构呈β型折叠，具有强自聚性，易形成极难溶解的沉淀.研究发现，βAP可诱导大鼠和人的小胶质细胞分泌炎症因子和化学因子，促进自由基的细胞损伤效应，加重细胞因子引起的炎症反应等.

3、βAP对神经细胞具有营养和毒性双重作用，即在低浓度时对未分化的不成熟神经元有神经营养作用，而在高浓度时不仅对已分化的成熟神经元有神经毒性作用，还可提高许多物质的毒性如兴奋性氨基酸神经递质，作用机制与破坏细胞钙离子内环境平衡有关.大量的体内外研究均证实，βAP尤其是聚合成纤维形式的βAP对神经元的毒性作用表现在破坏细胞膜的完整性，干扰细胞内环境的稳定，诱导细胞发生凋亡［2～4］.βAP由淀粉样前体蛋白通过某种降解途径而产生，是跨膜糖蛋白，包含细胞外的相对分子质量达27ku的N端和细胞内的相对分子质量

4、达17ku的C端，广泛分布于体内各组织，尤以脑、肾、心肌及脾脏中含量较高.βAP位于βAPP的跨膜部位，细胞外有28个氨基酸，跨膜区有15个氨基酸.βAPP在体内的裂解存在2种途径，即非淀粉源途径和淀粉源途径，其中非淀粉源途径是指在α分泌酶作用下βAPP的第16位氨基酸残基处发生裂解，产生不完整的βAP分子；淀粉源途径则是指先在β分泌酶作用下，于βAP氨基端发生裂解，产生包含完整βAP序列的βAPPC端片段，再于γ分泌酶的作用下，于βAPP的近羧基端发生裂解产生完整的βAP分子

5、.1.2早老素基因AD病因学研究表明，AD发病与突变型早老素基因（presenilin，PS）有关.PS1定位于14号染色体（14q24.3）上，PS2定位于1号染色体（1q31～q42）上.已发现PS1有37个不同错义突变和1个框内剪接点突变，而PS2仅有2个错义突变，最有效的突变是外显子9剪除突变［5］.PS1基因缺陷则可通过抑制βAPP的γ分泌酶发生裂解而减少βAP的形成［6］，PS2与PS1类似.神经病理学研究也发现，脑内Aβ142（43）显著沉积的患者均有PS1或PS2基

6、因突变.PS1和PS2属进化保守基因家族成员，疏水外型是具有大量跨膜区域的整合膜蛋白，基因产物位于内质网和高尔基体上，提示PS可能在分泌通路上调节蛋白质的转运和合成.由此推论，在具有PS1或PS2突变基因的患者身上所观察到的过量的βAP42是由PS1或PS2蛋白质的功能异常所导致的.据近年报道，PS2的表达水平是神经元凋亡的决定因素，它对早发性AD和普遍的迟发性AD均具有相同的作用.在PC12细胞中发现在离体条件下反义PS2的转染可对抗凋亡，而当撤走基质中的神经细胞生长因子时，PS2的过

7、度表达则可促进细胞凋亡.用PS2的反义mRNA调节PS2可降低由APP717突变而产生的细胞凋亡，且PS2过度表达可促进由βAP142片段引起的细胞凋亡.1.3载脂蛋白E基因载脂蛋白E基因（apoliporoteinE,ApoE）定位于19号染色体长臂，相对分子质量为34ku，其产物apoE作为配基通过受体中介参与脂质代谢，是AD的发病原因之一.apoE基因有3种等位基因，即ε2,ε3,ε4，各占8%,77%，15%.研究结果表明，apoE与散发及晚发AD有关，apoE可与βAP结合促使后者形成

8、单丝纤维而沉积，其中apoE4较apoE3有更强的结合力，显示出异构体的特异性.apoE4纯合子者脑内βAP沉积量远远多于apoE3纯合子个体.体内外实验结果表明，apoE尤其是apoE4与βAP纤维结构形成有关，在老年斑形成过程中起重要作用.1.4Tau蛋白基因微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能.微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是体内含量最高的微管相关蛋白.在正常脑组织中Tau蛋白的