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1、DNA肿瘤病毒蛋白致肿瘤机制研究进展论文.freel1,阻断Crm1/RanGTP介导的核蛋白输出,使NFκB/IκB滞留于细胞核,导致中心粒复制异常及多极纺锤体形成,有丝分裂时染色质分配不均1。除HBx外,由HBV整合到宿主细胞基因组产生C端截短的PreS2/S变异原白-MHBst,可诱导鼠双微基因2蛋白(murinedoubleminutegene,mdm2)表达,进而灭活P53,还可将P53隔离于内质网内,抑制P53功能,使肝细胞基因突变得以累积2。此外,PreS2起始密码子突变导致HBsAg滞留于内质网,引起内质网压力增高,造成细胞基因组DNA氧化损伤,促进肝癌
2、的发生发展3。1.2HPV蛋白抑制P53功能HPV感染是宫颈癌(CC)发生的首要启动因素,90%宫颈癌组织可检出高危型HPVDNA(HPV16、18、31)。HPV编码6~8个早期蛋白(E1~E8)和2个晚期蛋白(L1~L2),其中E6蛋白和E7蛋白是其致癌的关键。E6蛋白与E6相关蛋白(E6AP)结合形成复合体后再与P53结合,其中,E6AP将活化的泛素转移到P53作为被降解的信号,泛素依赖的蛋白酶则识别并快速降解P53;此外,E6与P53、P300蛋白形成P53E6P300复合物,抑制P300对P53及染色体核心组蛋白的乙酰化作用,从而抑制受P53调控基因,如p21
3、等的表达4。因此E6蛋白可通过降解或不降解P53两种方式抑制其功能,使P53控制的G1/S细胞周期监测点失去控制,导致细胞染色体不稳定,基因突变以及外源DNA整合到染色体中机率大大增高,促进肿瘤发生。研究还表明,HPV16的E6、E7蛋白在NHK细胞中表达引起中心体复制异常,中心体数目增多,中心体复制与有丝分裂脱节,分裂时染色质分配不均导致细胞染色体不稳定,促进肿瘤发生5。1.3KSHV蛋白抑制抑癌基因功能KSHV是最近发现的可以导致恶性肿瘤的DNA病毒,亦称为人疱疹病毒8型(HHV8)。KSHV感染可导致卡波济肉瘤(Kaposissare,KS)、与AIDS相关的体腔
4、淋巴瘤(AIDSassouatedbodycaritybasedlymphona,BCBL)、原发性渗出性淋巴瘤(primaryeffusionlymphoma,PEL)、多灶性卡斯特莱曼病(multifocalCastleman'sdisease,MCD)等疾病。潜伏性核相关抗原1(LANA1)及潜伏性核相关抗原2(LANA2)是KSHV的主要致病蛋白,其导致细胞基因不稳定并促进细胞恶性转化的途径包括:(1)LANA1、LANA2可结合P53并阻断其介导的细胞凋亡6;(2)LANA1结合RB1并抑制其功能7;(3)LANA1协同原癌基因HRAS转化细胞,将稳定表达LA
5、NA1及HRAS基因的REF细胞注射到裸鼠体内可导致肿瘤发生7。1.4EBV蛋白抑制DNA损伤修复、抑制细胞凋亡EBV是发现的第一种与肿瘤发生有关的DNA病毒。EBV在人群中广泛感染,引起传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等疾病。EBV编码的潜伏性膜蛋白1(LMP1)是其致癌的关键因素。LMP1可激活NFκB、PI3K及JNK,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖、转化。Liu等发现LMP1通过非P53依赖途径阻断上皮细胞损伤DNA的修复,促进微核形成,并使上皮细胞对紫外线、博来霉素诱导的细胞DNA损伤更敏感8。LMP1的这种作用使细胞中错误DNA信息得以累积,导
6、致细胞基因不稳定，促进肿瘤发生。2细胞永生化细胞永生化是肿瘤恶化的必要步骤,端粒酶的激活及端粒长度的维持则是细胞走向永生化的必经途径。端粒是位于染色体3’末端的一种核蛋白复合物,由富含G的DNA重复序列及端粒结合蛋白组成,广泛存在于真核生物细胞中,能够保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解,防止染色体在复制过程中丢失或形成不稳定结构。体外培养细胞端粒长度随着细胞逐代相传而缩短,每复制一代便有50~200nt的端粒DNA丢失,端粒丢失到一定程度便失去对染色体的保护作用,细胞随之发生衰老和死亡。端粒酶是由一段RNA(hTER)和一个催化亚基(hTERT)组成的核糖核蛋白酶
7、,识别并结合于富含G的端粒末端,以自身RNA为模板逆转录合成端粒DNA,因此hTERT在细胞永生化中起重要作用。DNA肿瘤病毒可通过两种不同的机制导致感染细胞hTERT转录增强,端粒酶活性增强,促进细胞恶性转化:(1)病毒DNA的整合可促进hTERT的转录。Horikayc基因表达,促进肝细胞增殖加速肝癌发生;此外,MHBst磷酸化PKC,启动raf1/ErK2信号转导途径,激活NFκB、AP1,促进肝细胞增殖2。3.2HPV蛋白促进细胞异常增殖HPVE7蛋白促进细胞增殖的机制,包括:(1)以LXCXE基序结合pRB蛋白,释放转录因子E2
