阻断vegf信号传导途径的抗肿瘤治疗新进展

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1、阻断VEGF信号传导途径的抗肿瘤治疗新进展【关键词】15肿瘤的生长、侵袭和转移受诸多因素影响和制约，血管形成是其重要因素之一。肿瘤血管不仅提供了肿瘤生长所需的营养，而且也是癌细胞播散的途径。因此，以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗研究正成为当前的热点。其治疗是通过消除促血管形成因子的作用、抑制内皮细胞的生成和迁移、抑制基底膜的降解等抗肿瘤机制来实现的。血管内皮生长因子（vasocularendothelialgroRNA的不同剪切方式使其具有5种形式，即VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、VEGF145;体内以VEGF165较为常见。VEGF

2、是由肿瘤组织中的基质细胞如内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞分泌的，在大多数实体瘤组织中呈高水平表达，其具有增加微血管的通透性、促进不同来源的内皮细胞分裂和血管构建、促进内皮细胞的迁移等多种作用［2］。1.2VEGFRVEGF受体有4种:VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1/KDR）、VEGFR-3（Flt-4）和VEGFR-4（neu-ropilin-1）。前3种受体属酪氨蛋白酸激酶受体家族第3亚型，分为胞外区、胞内区和跨膜区3个部分，其中胞外区可与配体结合，具有7个免疫球蛋白样的袢。其中，VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的高亲和受体

3、，在血管生成过程中起重要作用:（1）VEGF/VEGFR-1信号传导通路在血管形成过程中主要起到促进内皮细胞迁移、排列形成管腔的作用;（2）VEGF/VEGFR-2信号传导通路在血管形成过程中起到促进内皮细胞增殖、迁移及增加毛细血管的通透性的作用。VEGFR-3是VEGF-C的高亲和受体，而不与VEGF结合;主要分布于淋巴管内皮细胞，与其特异性配体VEGF-C结合，可调控淋巴管内皮细胞的新生。VEGFR4最早是作为神经细胞导向调节因子的受体而发现，而近年来的大量研究结果显示VEGFR4表达于内皮细胞，可作为VEGF165及与血管新生相关新生的其它几种VEGF家族成员的

4、受体，从而在血管新生方面发挥重要调节作用。2阻断VEGF/VEGFR信号传导途径的方法阻断VEGF/VEGFR信号传导途径的方法很多，但归纳起来均是通过应用天然或人工合成的血管形成抑制物或通过和促血管形成因子来阻断VEGF的信号传导。2.1酪氨酸激酶抑制剂（RTKs）VEGFR的酪氨酸激酶域是VEGF信号传导的起点。大量实验研究证实，阻断该位点可以有效的抑制VEGF所介导的血管生成作用。通过对酪氨酸激酶（RTK）-RTKs复合物晶体结构的研究也发现，RTKs的酪氨酸激酶域是一个理想的药物作用靶点［3］。目前已经证实，RTKs在活体内有广谱的抗肿瘤效果，而且该类药物可以

5、采取口服给药，减少了患者的痛苦。2.1.1SU5416SU5416是第一个应用于临床的VEGFR-2（KDR/Flk-1）的RTKs。体外实验表明，它对VEGFR-2、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）和血小板源性生长因子β（PDGFR-β）均有抑制作用;在体内，SU5416显示了广泛的抗肿瘤活性。在临床Ⅰ期试验中，最常见的副作用是恶心、呕吐、头痛、腹泻、疼痛和发热等。KuenenBC等［4］于2002年报道;对19例进展期恶性肿瘤患者进行了SU5416与健择、顺铂的联合治疗，有8例发生了肺栓塞、心肌梗死和脑血管意外。考虑到严重的毒副反应，已经停止了SU5416

6、抗肿瘤血管生成的相关临床试验。2.1.2SU6668SU6668是在SU5416的C-4位上引入1个丙酸基团得到的，它对VEGFR-2、PDGF和FGFR均有抑制作用。在临床前期的动物实验中，其能明显抑制小鼠移植瘤的生长。但SU6668与SU5416一样，在Ⅰ期临床试验中发现有非常严重的毒性作用，因此SU6668的临床应用前景暗淡［5］。2.1.3ZD6474ZD6474是一种口服给药的小分子VEGFR-2的RTKs，同时对表皮生长因子受体（EGFR）也有一定的抑制作用。它在苯胺基环的C-7位侧链上引入了呈碱性的甲基哌啶环［6］。在临床前动物移植瘤模型中，ZD6474

7、显示了对肿瘤生长的剂量依赖性效果。在Ⅰ期临床研究中ZD6474有良好的耐受性。随着剂量的增加，可能出现Ⅲ度血小板减少、腹泻和皮疹。目前该药已进入Ⅱ期临床实验。2.1.4PTK787（ZK222584）PTK787（ZK222584）是Novatris/ScheringAG公司在化合物库中筛选出1个含苯胺基二氮杂萘骨架的VEGFR的RTKs，它选择性作用于VEGFR-1和VEGFR-2［7］。目前该公司正在开展其作为转移性结直肠癌的一线和二线治疗方案的Ⅲ期临床试验。2.2VEGF/VEGFR单克隆抗体VEGF及VEGFR单克隆抗体可以中和已分泌的VEG