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《肝细胞癌分子靶向治疗临床进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、肝细胞癌分子靶向治疗临床进展 根据WHO统计,近年来全球每年原发性肝癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第5位,由其所致死亡率居第3位;每年原发性肝癌的总发病人数超过50万。原发性肝癌更是中国最常见的恶性肿瘤之一,年发病率超过37例/10万人,为全球之首。手术是目前原发性肝癌的基本治疗手段,而肿瘤分期直接影响患者的预后。相对早期或病灶局限的中晚期患者可接受手术,肿瘤是否能被根治将直接关系到患者的长期预后及术后生存状况。因此,原发性肝癌患者一旦被确诊后应先考虑行根治性切除术。由于原发性肝癌在发病早期通常没有明显的临床症状,
2、因此大多数患者在确诊时已发展至疾病中晚期,通常无法接受根治性手术治疗。此外,根治手术完成后2年内的肿瘤复发率高达50%,且大多数复发者往往无法再次接受根治性手术。虽然目前全身性化疗、内分泌治疗及射频等治疗手段逐渐被应用于临床,但诸多临床研究结果显示,这些针对晚期肝癌的治疗均属姑息治疗,且远期疗效较差。另外,晚期肝癌患者常伴有肝硬化及肝功能不全的状况,也制约了细胞毒药物的应用。因此,医药界尚未成功研发出可显著延长晚期尤其是转移性肝细胞癌患者生存期的全身性治疗药物与方案。 有效的全身性治疗药物及治疗手段的研发在
3、晚期肝癌的治疗中具有十分重要的意义。随着对原发性肝癌细胞分子生物学的深入研究,针对肝癌致病机制、肿瘤进展的基础与临床研究均取得了显著进展。基于这些进展而研发的新型治疗药物对于晚期(特别是无法手术的转移性或复发性)肝细胞癌患者的疗效已初露端倪。 ——吴孟超 原发性肝癌肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感度较低,大多肝癌有多药耐药基因(MDR-1)的上调,且晚期肝癌患者常伴肝硬化,不健全的肝功能局限了化疗药物的应用。近年来针对肝癌细胞表皮生长因子受体(EGFR)与血管内皮生长因子(VEGF)的基础与临床研究成果不菲
4、,单克隆抗体(MAbs)与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类的多种靶向治疗药物已相继被用于临床。越来越多的资料显示,Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在原发性肝细胞癌的肿瘤进展及转移过程中具显著作用,且与诸多生长因子[包括EGF、VEGF及血小板衍生生长因子(PDGF)等]密切相关,因此针对发生肝细胞癌的多靶点进行抑制可能取得更好的疗效。 多靶点Raf激酶抑制剂 目前已知,所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一传导通路,其通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞
5、外传入细胞核,多种肿瘤细胞均有这一通路的上调。作为Raf激酶的下游底物,激活的MEK可使ERK磷酸化,而ERK通过作用于多种底物可调节细胞功能。一旦该通路被过度激活,细胞增殖的加速与细胞生存期的延长便可导致肿瘤的形成及发展。临床前研究发现,VEGF、PDGF-β、表皮生长因子(EGF)及转化生长因子-α(TGF-α)等多种生长因子一旦与其同源受体结合以后,即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。 Raf激酶有3个同工酶,分别为A-Raf、B-Raf与C-Raf,它们均与细胞增殖
6、、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。其中,C-Raf在大多数人体组织中表达,很可能通过调节细胞凋亡的相关因子来抑制细胞凋亡,因此在肿瘤形成及发展中具重要意义,C-Raf主要存在于富含血管的实体肿瘤(如肝细胞癌)。B-Raf主要在恶性黑色素瘤与乳头状甲状腺癌中突变或过度表达。 近期发表的多项临床研究结果显示,首个主要针对Raf激酶的口服多靶点药物——索拉非尼(BAY43-9006,sorafenib)具有较为广谱的抗肿瘤作用。索拉非尼不但可阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导,还能够抑制多种受
7、体酪氨酸激酶,其中包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3与PDGFR-β及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。临床前试验结果显示,索拉非尼可阻断肝癌细胞内的Raf/MEK/ERK通路,抑制肝癌细胞的新生血管生成并诱导细胞凋亡。 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效目前已获初步证实。Abou-Alfa等的一项Ⅱ期临床试验,采用索拉非尼单药(400mg,bid)治疗了137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者。独立评价结果显示,分别有2.2%与5.8%的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解;33.6%的
8、患者疾病稳定≥16周;患者的中位疾病无进展时间(TTP)与总生存期(OS)分别为4.2个月与9.2个月;Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要包括疲乏(9.5%)、腹泻(8.0%)与手足综合征(5.1%)。该试验还发现,治疗前肿瘤表达高水平pERK者的TTP较长,提示pERK可能是索拉非尼治疗的一种有效生物标志物。相比以往针对肝细胞癌的细胞毒药物试验,该项Ⅱ期试验中的患者生存数据可比性较好
