晚期糖基化终产物与糖尿病周围神经病变

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1、晚期糖基化终产物与糖尿病周围神经病变【关键词】AGEs；AGE受体；糖尿病周围神经病变　　［摘要］晚期糖基化终产物(AGEs)是蛋白质的氨基与糖的醛基发生非酶糖基化反应的终产物，在糖尿病周围神经病变的发生发展中起重要的作用。本文主要综述了AGEs的产生，受体与糖尿病周围神经病变，以及相关治疗的研究进展。　　［关键词］AGEs；AGE受体；糖尿病周围神经病变　　糖尿病是一种慢性终身性疾病，也是多脏器疾病并累及多数脏器，已成为仅次于脑血管和肿瘤之后，第3位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病。根据流行病学调查，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势。据世界卫生组织报

2、告，1994年全世界有糖尿病患者1亿人，到2000年是1.57亿，2010年为2.15亿［1］。我国60岁以上的老年人，糖尿病发病率为11.2％，而糖尿病慢性并发症中神经病变的发生率大约为10％，病变范围包括中枢神经、植物神经和周围神经，而以周围神经病变最为常见。本文通过近年来得资料对晚期糖基化终产物(Advancedglycationendproducts，AGEs)在糖尿病周围神经病变中的作用做一简要综述。　　1　AGEs的概述　　1.1　AGEs的生成　AGEs是体内蛋白质中赖氨酸的氨基部分与还原的羰基在无酶的条件下发生反应，形成Schiff碱，

3、经Amadori反应重排后形成相对稳定的糖基化产物，并经进一步与其他蛋白质，核酸大分子物质以及脂类形成交联物，成为脂褐素的基本成分。脂褐素被溶酶体吞噬后，在细胞内堆积，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能并产生细胞毒性作用。AGEs的主要分子结构类型有：羧甲基赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、羧甲基缬氨酸(CMV)、精氨嘧啶(argpyrimidine)、戊糖苷素(pentosidine)、N(4carboxy4，6dimethy15，6dihydroxy1，4，5，6tetrahydropyrimidin2ylomithine(THP)、吡咯素(p

4、yrraline)、羧甲基鸟嘌呤(CEG)、果糖酰赖氨酸(fructosyllysine)、咪唑酮(imidazolone)以及二赖氨酰咪唑啉(bislysylimidazolium)衍生物：methylglyoxalderivedlysinedimer(MOLD)、gLyoxalderivedlysinedimer(GOLD)、3deoxyglucosonederivedlysinedimer(DOLD)等［2］。非酶糖基化反应形成的AGEs性质稳定，到目前为止，尚未发现能够使AGEs逆转的细胞系［3］。研究证明，AGEs不仅可以直接影响细胞和组织功

5、能，参与疾病的产生，也可以通过与特异受体结合，发生反应来改变蛋白质和细胞功能，导致机体的病理变化［4］。　　1.2　AGEs受体　已经确定的AGEs受体包括清道大受体Ⅰ和Ⅱ，RAGE，OT-48，80K-H和galactin-3。很多细胞的表面如平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、足细胞，星形细胞和小神经胶质细胞上都有这些受体的表达［5］。其中最主要的是RAGE，属于免疫蛋白超家族。在外周神经中，RAGE是由内皮细胞和许旺细胞表达。因此，早期出现AGEs和RAGE的相互作用促进神经内血管以及周围神经的微血管的机能障碍。RAGE与AGEs作用后引起

6、氧化应激，激活了细胞内重要的信号转导通路，包括p21ras，MAPK和NF-κB等。MAPK的激活促进了细胞的增殖、侵润和基质金属蛋白的活化，而NF-κB的活化，可以引起大量促炎细胞因子(IL-6，TNF-α)、生长因子(TGF-β，胰岛素样生长因子)和粘附分子(VCAM-1，ICAM-1)等的表达和释放，从而引起慢性细胞活化作用和组织损伤［6］，在糖尿病周围神经病变中起着重要的作用。　　2　AGEs与糖尿病周围神经病变　　糖尿病神经病变是一种危及生命的并发症包括外周的和植物神经。糖尿病周围神经病变的确切发病机理尚不清楚，但统一的观点认为周围糖尿病神经

7、病变是由多因素导致的。高血糖激活多元醇途径增强氧化应激与糖尿病周围神经病变发病机理中的许多因素相关，而AGE的形成是另一种引起周围神经病变的重要的因素。AGEs水平在糖尿病患者的血清中和周围神经中均增加，这些神经的结构和功能蛋白也被糖基化，最终导致神经功能的损伤和特征性的病理改变［7］。AGEs在糖尿病周围神经病变的病理过程的可能机制为：改变蛋白质的结构，从而使其功能发生改变；抑制NO生成；与细胞膜上的RAGE结合，改变信号转导途径，诱导细胞因子释放，激活NF-κB，从而导致氧化应激；免疫反应。　　2.1　AGEs的作用　AGEs对神经细胞有直接的毒害

8、作用，因为在高血糖和多元醇通路情况下AGEs产生增多，而AGEs促进蛋白质之间的异常共价交联，