opg-rank-rankl系统在溶骨性骨肿瘤中的应用

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1、OPG/RANK/RANKL系统在溶骨性骨肿瘤中的应用【关键词】溶骨性骨肿瘤溶骨性骨肿瘤是骨科的常见病，有转移、复发、恶性变、治疗棘手等特点，一直是大家关注的焦点、研究的重点和难点。近几年来，研究发现护骨素(Osteoprotegerin，OPG)细胞核因子κB受体活化因子(receptoractivatorofNFκB，RANK)/细胞核因子κB受体活化因子配基(receptoractivatorofNFκBLigand，RANKL)系统在阐明溶骨性骨肿瘤发生机制方面具有重要意义，特别是OPG/RANKL比率的改变可以直接影响肿瘤主细胞的发育，从而影响溶骨性骨肿瘤的生物学特性。1概述1.

2、1OPGOPG又称破骨细胞分化抑制因子(osteoclastogenesisinhibitoryfactor，OCIF)，1997年CSF)是破骨细胞生成前体分化为成熟破骨细胞的必需因子。RANKL基因敲除的小鼠［2］表现为严重的骨质硬化和出牙困难，体内破骨细胞数明显减少，同时伴T、B淋巴细胞分化障碍，缺乏淋巴结，胸腺发育不良，注射外源性的RANKL后症状缓解，OPG也可阻断。1.3RANKL的受体－RANKRANK属于Ⅰ型跨膜蛋白，人类RANK是616个氨基酸的多肽，其基因定位于染色体18q22.1，它有一个28个氨基酸的信号肽，在N末端有184个氨基酸的胞外区，21个氨基酸的短跨膜区，

3、一个较大的383个氨基酸的C末端胞浆区，RANK的胞外区含有4个富半胱氨酸区和2个N糖基化位点。RANK表达于巨噬/单核细胞系，包括破骨细胞的前体细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和成纤维细胞。RANK是TNF受体超家族成员，是RANKL刺激破骨细胞分泌和成熟的唯一靶受体。与RANKL基因敲除相似，RANK基因敲除的小鼠由于缺乏破骨细胞导致严重骨硬化症，同时缺乏周围淋巴结和成熟的T、B淋巴细胞。Hsu等［3］用RANK与免疫球蛋白GFc片段(immunoglobulinGFcPortion，IgGFc)的融合蛋白阻止了RANK与RANKL的结合，从而阻止了破骨细胞的分化与成熟。越来越

4、多的研究表明，OPG可与膜受体RANK竞争性结合RANKL，且OPG与RANKL的结合能力强，从而阻止了RANK与RANKL的结合。2OPG/RANK/RANKL系统的调节2.1OPG/RANK/RANKL系统的作用机制骨组织局部微环境中RANKL和OPG表达的相对水平(RANKL∶OPG)是决定破骨细胞形成及活性的关键，即骨的吸收还是形成，若OPG基因表达水平高于RANKL，则破骨细胞形成受抑，相反，则破骨细胞形成活跃。OPG的作用是结合或中和可溶性RANKL及与基质细胞结合的RANKL，从而阻断RANKL与破骨细胞系细胞表面的RANK结合。膜结合的RANKL更能促进破骨细胞成熟，OPG可与

5、膜受体RANK竞争性结合RANKL，且OPG比RANKL的结合能力强。有人曾做过这样的研究，OPG基因敲除小鼠表现为破骨细胞分化活跃和破骨细胞活性增强，出现骨质疏松表型；相反，OPG过度表达则使小鼠出现骨硬化表型［4］。有研究说明，应激活化蛋白激酶、蛋白激酶C途径与OPG及RANKL系统的激活有关，但OPG及RANKL系统的分泌、激活的确切机制目前了解还不多。2.2细胞因子对OPG/RANK/RANKL系统的作用体内调控破骨细胞的多种因子和激素几乎都是通过浓度和时间依赖性的方式影响OPG和RANKL的mRNA表达从而发挥作用的。例如，在转化生长因子β(transforminggroornec

6、rosingfactor、TNFα)、TNFβ、白细胞介素1(interleukin，IL1)、IL18、1.25二羟维生素D3及骨形态发生蛋白2(bonemorphogeicprotEins2，BMP2)的刺激下，OPG的mRNA表达和蛋白量明显升高，相反，在前列腺素E2、糖皮质激素以及雌激素受体拮抗物ICI182、180的作用下，OPG的mRNA表达和蛋白量降低。另外，其他调节因子包括过氧化物活化增殖子受体γ的类似物与拮抗剂［5］、抗坏血酸等也在起着一定的调节作用。但这些因子在破骨细胞发育中的作用还没有完全弄清楚，尚有待于进一步研究。可见，在体内骨吸收和骨形成的平衡关系中

7、，OPG/RANKL比率是非常重要的杠杆。2.3OPG/RANK/RANKL系统与组织系统的相互影响Zhang等［6］研究表明，OPG在血管平滑肌细胞中有表达，血小板衍生生长因子、血管紧张素Ⅱ和TNFa以及IL1可以增加血管平滑肌细胞中OPG的表达。缺乏OPG的鼠表现为主动脉和肾动脉的钙化［7］，这说明OPG可能是动脉钙化和内皮细胞存活的一种保护性因子。RANKL可阻止树突状细胞凋亡，促进T淋