灭菌工艺及设备验证

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1、灭菌工艺及灭菌设备验证黑龙江省所姜连阁2013年1月一般指没有活体微生物存在的药品。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料----«药品生产质量管理规范»（2010年修订）附录1.无菌药品无菌药品基本概念？106100（1）10-6（10-3）无菌保证水平（SterilityAssuranceLevel）---SAL基本概念采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一采用无菌生产的SAL不得大于10-3无菌生产工艺仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品,适用于粉针剂或部分小容量

2、注射剂SAL定义----产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。评价灭菌（无菌）工艺的效果，该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。无菌制剂主要有：注射剂植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃痒等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂基本概念注射剂药途径特点基本概念直接进入组织或血液吸收快作用迅速可靠注射液注射用无菌粉末注射用浓溶液肌肉注射静脉注射注射剂与其他剂型相比无菌制剂,质量要求高生产过程控制严格注射剂---将药物制成无菌溶液、混悬液或临用前制成液体的无菌粉末供注入人体的制剂.是临床上

3、使用广泛的制剂。无菌无热原无不溶性微粒高纯度无菌药品特点？基本概念微生物微粒药物降解（氧化、水解）基本概念过滤、消毒、灭菌工艺控制（PH、温度、时间、空气）注射剂生产的基本要求合理的厂房、设备、措施设计合格的人员合理的生产方法、步骤和控制方法工艺验证和方法灭菌工艺验证生产场所设施设备重要的支持系统原材料包装材料产品设计分析化验规程仪器校准操作人员验证过的工艺硬件软件人员微生物基础知识真核微生物原核微生物病毒有细胞结构微生物无细胞结构微生物--是指一类体积微小、结构简单，大多是单细胞的，必须用光学显微镜观察形态的微小生物的通称。肉眼看不见、看不清楚的微小生物三型八大类特点无细胞结构病

4、毒（亚病毒和朊粒）无细胞结构，结构最简单，体积最微小，能通过细菌滤器；由单一核酸（DNA或RNA）和蛋白质外壳组成；必须寄生在活的易感细胞内生长繁殖。原核细胞细菌放线菌螺旋体支原体衣原体立克次体仅有原始核，无核膜、无核仁，染色体仅为单个缺乏完整的细胞器。真核细胞真菌细胞核分化程度较高，有典型的核结构（有核膜、核仁、多个染色体，由DNA和组蛋白组成）；通过有丝分裂进行繁殖；胞浆内有多种完整的细胞器。微生物基础知识个体小，作用大。分布广，种类多。生长繁殖快，代谢强。易变异。微生物基础知识微生物生物学特征20min植物叶子表面附生微生物----皮肤上含细菌----------

5、--------洗过后几小时之内-------------人的肠道内微生物-------------粪便中细菌----------------------一般人每个喷嚏的飞沫-------感冒患者一个喷嚏-------------微生物基础知识简介约100万个/克。约10万个/cm2恢复到原来的数量约100万亿大约占粪便干重的1/3含4500-150000个含8500万个（有传染性）微生物无处不在常见微生物微生物基础知识简介种类基本特点生长条件细菌0.5～5μm，生长态时不耐热，部分能形成耐热芽孢.30-35oC,1-2天真菌5μm～50μm，形成芽孢随空气扩散，不耐热,但难用消毒剂

6、消毒20-25oC,3-5天病毒小于0.1μm，一般不耐热，0.22μm过滤不了微生物分布特点G+G-气源性微生物革兰氏阳性菌较多可形成芽孢，难以杀灭药品生产需要HVAC水源性则革兰氏阳性菌居多不会生成孢子，会形成细菌内毒素耐热性差微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠体。生物指示剂均为革兰氏阳性菌，灭菌用BI为非致病菌。细菌芽胞的形成及其特性成熟芽孢孢子壁母细胞孢子壁的形成生长态细胞摘自http://www.microbe.org/microbes/spores.asp内生孢子产生于Gram+细菌:芽孢杆菌属Bacillus梭菌属Clostridium仅含核酸及少量萌发必需物，皮

7、层含DPA和Ca2+复合物，能抵御各种恶劣环境，可休眠上百万年。真菌孢子因不具上述特性，而不耐热。（DPA：吡啶二羧酸）常用的灭菌方法二种：物理灭菌法和化学灭菌法物理灭菌技术是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、除菌过滤法和辐射灭菌等。化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂，如环氧乙烷属于气