肝脏干细胞研究进展姜润德

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1、肝脏干细胞研究进展姜润德【关键词】肝・干细胞・肿瘤人体持续更新的组织如骨髓、皮肤、肠粘膜上皮等存在干细胞池，通过干细胞不间断的增殖、分化来产生成熟细胞。在肝脏，由于成熟的肝细胞仍然具备分裂、增殖的能力，肝组织内是否存在干细胞是一个长期以来颇有争议的问题。近年来随着发育生物学尤其是干细胞生物学的飞速发展，肝脏干细胞的存在及其在肝脏疾病发生中的意义越来越受到了广泛的关注。肝脏的多种病理生理过程可能与干细胞的异常增殖、分化密切相关；而肝脏干细胞的深入研究对于各种急、慢性肝脏疾病以及肝细胞癌的治疗也显示出了诱人的前景

2、。肝脏干细胞的认识以及围绕这一特殊干细胞的相关研究已经成为现代干细胞生物学和临床医学的研究热点之一。1肝脏干细胞的概念1.1胚胎肝脏干细胞人体胚胎发育早期，前肠末端的肝憩室演化为肝部和尾部两个部分，其中肝部生长极为迅速，至胚5周时已经充填于腹腔大部［1］。这些向肝脏演化的胚胎样肝细胞我们称之为成肝细胞（Hepatoblasts），它不但具有旺盛的增殖能力，而且具有向肝细胞和胆管细胞分化的潜能［2］，所以成肝细胞实际上就是胚胎肝脏干细胞。只有前肠末端在胚胎发育中可以被诱导成成肝细胞。4个转录因子家族在肝细胞特定分化基因的表达中发挥了重要作

3、用：①具有相同结构域的各种肝细胞核因子1（hepatocytenuclearfactor1,HNF1）；②系列肝细胞核因子3蛋白（HNF3）；③核受体超家族；④亮氨酸拉链家族（C/EBP）。靶细胞在上述转录因子的调控下，通过特定基因的表达而产生表型的改变。胚胎肝脏干细胞的细胞标志包括分化标志如白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）和系列细胞角蛋白（CK7，8，9，14，18，19，20),相关的干细胞因子和受体如Thy1、Flt3、SCF/ckit、OV6，髓源性干细胞标志如CD34等（表1）。Taniguchi等［3］基于上述细胞标志用

4、流式细胞分选法（FACS）成功地对胚胎肝脏干细胞进行了分离培养，分离的胚胎肝脏干细胞向同系动物肝脏移植可以分化成肝细胞和胆管上皮细胞，表明胚胎肝脏干细胞的确具有多向分化潜能。1.2成体肝脏干细胞正常肝脏是否存在干细胞尚有争议。有学者基于成熟肝细胞在肝损伤后可以不间断地恢复增殖能力的特点，提出肝脏本身就是一个“干细胞池”的观点。然而根据干细胞的定义，干细胞除了具备分裂增殖能力以外，还应具备一定的分化潜能。成熟肝细胞分裂产生的后代细胞仍然是成熟肝细胞，因此从严格意义上讲，成熟肝细胞不应被看作是干细胞。现在认为，在胆管树的末梢区域，即相当于组

5、织学上的郝令氏管（canalsofHering）区，存在具有双向分化潜能的上皮细胞，可能是来源于胆小管周围、体积更小的“未定性（nondescript）”间质细胞。在肝脏严重受损及/或成熟肝细胞的增殖受阻的情况下，它们可以异常激活、增殖，大量出现在肝小叶外周区域，组织学上表现为肝小叶周围体积较小、增殖活跃的细胞群体。这些细胞核质比大，胞核圆形或卵圆形，被称之为肝卵圆形细胞（hepaticovalcells,HOC）。大量增殖的卵圆形细胞沿肝实质向肝小叶中央区迁移，分化成成熟的肝细胞，修复和重建肝脏。与此同时，卵圆细胞也可以向胆管上皮细胞

6、分化，参与肝内胆管的形成。目前普遍认为，肝卵圆形细胞就是成体肝组织内的干细胞。卵圆细胞被认为是肝脏干细胞的另外一个重要证据是，它与胚胎肝脏干细胞即成肝细胞具有相似的细胞标志，与造血干细胞具有一些共同的表面抗原（表1）。诱导成体肝脏卵圆细胞的大量增殖有两个先决条件：其一，存在刺激肝组织再生的因素，在动物模型中常用的是大部分肝切除或毒物（如四氯化碳）引发的肝细胞坏死；其二，正常肝细胞的增殖受到抑制，动物实验中所用的抑制成熟肝细胞分裂的药物有2乙酰氨基芴（2acetylaminofluorene,2AAF）、烟曲霉毒素B1（fumonisin

7、B1,FB1）、倒千里光碱性（retrorsine）或胆碱缺乏乙硫氨酸（cholinedeficientethioninecontaining,CDE）饮食等。干细胞不执行分化细胞的功能，其功能是通过增殖产生成熟分化的细胞。干细胞分裂产生的子代细胞只能在两种途径中选择其一：或者保持亲代特性，仍保持干细胞的身份；或者沿着特定的途径向终末分化。表1成肝细胞、卵圆细胞、肝细胞、胆管上皮细胞及肝癌细胞的细胞标志注：+：阳性；-：阴性；？：尚未确定1.3肝脏干细胞的多源性和可塑性近年来，干细胞研究领域尤为激动人心的是成年个体多潜能祖细胞（mult

8、ipotentadultprogenitorcells,MAPCs）的发现。肝脏干细胞可以来源于肝脏本身，但人体及动物实验均证实非肝源性干细胞可以向肝脏干细胞乃至成熟肝细胞分化。离体的骨髓多潜能祖细胞在体外