关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨

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1、关于天然药物活性成分结构修饰与改造的研究探讨作者：刘耀武，栗进才，夏成凯【摘要】　　从天然药物中分离出的化学成分有成千上万种，但能开发成新药的成分却寥寥无几。大部分天然药物成分不能开发成新药的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不够高或者生物利用度不高，若以这些天然药物活性成分为先导化合物通过结构修饰来提高活性、降低毒性并改善生物利用度，就有可能开发成新药。因此建立在已知天然活性成分上的药物结构修饰将成为新药研发中新的研究热点。【关键词】天然药物结构修饰改造　　天然药物活性成分的结构修饰与改造是建立在药物化学结构修饰基础上的一门

2、学科，结构修饰是基于药物原有的基本化学母核结构，对母体结构修饰改造后的化学结构可能会改变原有药物的理化性质、生物活性，此种改变可能在新药的开发应用上有着极其重要的作用［1］。利用药物化学及其它相关学科的理论基础遴选有效的天然药物活性成分对发展壮大我国的中药文化产业有着深远的意义。　　药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物疗效用的因素［2］。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一

3、些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等，这就需要对药物的化学结构进行修饰解决母核药物结构存在的影响药物疗效的种种缺点，降低药物的毒副作用、提高药物的活性和增强药物的疗效。　　药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物活性和物理性质的转变［3］。建立在此目的上进行结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织在酶、受体、pH等条件下的差异，使

4、母体药物释放有差异，而达到上述目的。综合近年来部分成功进行天然药物活性成分修饰改造的实例，本文就此方面的实际情况作了以下简单的探讨。　　1天然药物活性成分结构修饰与改造的目的　　1.1改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正比关系。为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高

5、药物前体的血药浓度，提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。紫杉醇［4］（paclitaxel，商品名Taxol）是20世纪70年代由ptothecaacuminataDee.中分离得到的吡咯、喹啉生物碱，进入临床后，喜树碱在治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应。结合喜树碱的结构，合成9二甲胺甲基10羟基喜树碱，它是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在降低药物毒副作用方面成功的典型例子。鬼臼毒素［9］及其衍生物抗肿瘤作用显著，但是同样存在

6、毒性大、疗效低的问题，国内外合成了大量具抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物。结合鬼臼毒素及其衍生物药理活性和应用、结构改造和构效关系、生药分布、生物合成以及利用生物技术生产鬼臼类木脂素的研究，正成为当前研究的热点。　　1.5提高药物的稳定性有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不理想，原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分

7、解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。　　1.6改善药物的溶解性能药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。例如双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（Artesunate），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一

8、个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾［9］。丹酚酸［10］(salvianolicacid)又称丹参酸，系丹参的水溶性有效成分，属酚酸类化合物，其水溶性相对较差一直是没有解决的问题，采用药物化学原理对其引进些亲水性