络活喜-从药代动力学看络活喜与其它ccb的区别

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1、从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别主要内容提要钙拮抗剂的分代络活喜的药理学特征药物蓄积问题T/P比值问题表观分布容积,血浆蛋白结合率问题络活喜不被透析清除的机制络活喜药物相互作用较少的机制络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用钙拮抗剂的分代钙拮抗剂(CCB)的药理学机制细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能:是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。细胞的Ca2+超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制

2、Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位:钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。1995年的CCB风波钙拮抗剂的

3、分代类别第一代第二代新活性成分新活性成分或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜(动脉>心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉=心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR(动脉<心脏)加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展类型缓释剂型控释剂型长作用药物药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用代表药物硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片

4、硝苯地平控释片氨氯地平拉西地平缓释片释放示意图常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上与硝苯地平控释片比较UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9络活喜5mg硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物12(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5OX优化之旅Step1A

5、rrowsmithJetal,JMedChem,1985络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测40种化合物络活喜胜出优化之旅Step2良好的亲脂、亲水性近100%的生物利用度30小时的半衰期理想的血流动力学反应:起效和缓、疗效持久第17号化合物:络活喜以硝苯地平作为模板和对照络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关氨氯地平带正电荷的氨基侧链络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题什么情况下才会有蓄积发生?蓄积:进入>排出稳态:进入=

6、排出药物的消除能力在饱和限以下:等比消除t1/2=48h,每天消除30%,17mg0.3=5mg体内药量<17mg时,消除<5mg,阶段性蓄积药物的消除能力在饱和限以上:等量消除如严重肝功能障碍,每天最大消除3mg,则持续蓄积氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?该药物在单位时间以恒比消除半衰期=35-50h(~48h)每个半衰期(2天)消除体内药量的50%每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%5mg3.5mg8.5mg5mg5mg-1.5mg6.0mg-2.6mg药物蓄积小结药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期每

7、日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的,因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而不会出现“过量中毒”2.T/P比值问题络活喜降压治疗特点高质量降压强效平稳持久有效控制晨峰血压联合降压的理想选择降压T/P比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰剂峰降压值给药降压药物(稳态)给药谷降压值时间（小时）参考文献：Meredith