肿瘤多药耐药性及其逆转策略

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1、肿瘤多药耐药性及其逆转策略【关键词】肿瘤;多药耐药性;逆转肿瘤细胞多药耐药性(multidrugresistance,MDR)的产生是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性的现象[1]。1肿瘤MDR产生的机制MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜、细胞质和细胞核内产生的多种途径综合作用的结果，其形成机制非常复杂，其产生机制如下。1.1膜糖蛋白介导的MDR1.1.1P糖蛋白介导的经典MDRP糖蛋白（Pgly

2、coprotEin,Pgp）是由多药耐药基因MDR1编码的一种分子量为170kD的跨膜糖蛋白，它属于典型的ABC(ATPbindingcassette)转运蛋白超家族成员[2]。Pgp是一个ATP依赖性的药物外排泵，能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性化疗药物转运至细胞外，导致细胞内药物浓度低于杀伤浓度，从而使肿瘤细胞产生MDR[3]。1.1.2多药耐药相关蛋白介导的MDR多药耐药相关蛋白（multidrugresistanceassociatedprotEIn,MRP）是由1531个氨基

3、酸组成的分子量为190kD的跨膜糖蛋白[4]。它与Pgp有某种程度上的序列同源性，同属ABC转运蛋白超家族。MRP可通过促进谷胱甘肽结合药物从细胞内的排出而产生MDR[5]。1.1.3乳腺癌耐药蛋白介导的MDR乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）是由655个氨基酸组成的分子量为72.6kD的跨膜蛋白，属于ABC转运蛋白家族中的半转运蛋白，由一个疏水跨膜区和一个核苷酸结合区构成。两个BCRP分子通过二硫间形成同源或异源二聚体后才具有转运活性[6]。BC

4、RP可以降低阿霉素、柔红霉素等在肿瘤细胞内的积累从而产生耐药性[7]。1.1.4肺耐药相关蛋白介导的MDR肺耐药相关蛋白（lungresistancerelatedprotein,LRP）是一种分子量为110kD的蛋白质。LRP与Pgp、MRP、BCRP的作用机制不同，它主要通过核靶点屏蔽机制引起MDR，LRP可以使以细胞核为靶点的药物不能通过核孔进入细胞核，有些药物即使进入核内也会很快被转运到胞质中[8]。1.2酶介导的MDR1.2.1谷胱甘肽S转移酶介导的MDR谷胱甘肽S转移酶(glu

5、tathionestransferase,GST)是一组与细胞解毒功能有关的酶,分为α、μ和π等多种同工酶,各由GST超基因家族的相应基因编码。GST通过催化谷胱甘肽(glutathione,GSH)与药物结合,使两者形成复合物而解毒,导致肿瘤细胞产生耐药性。GST本身也可与亲脂性药物结合增加其水溶性，促进外排而降低化疗药物的细胞毒作用，同样也引起肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。烷化剂和铂类药物均可通过这一途径解毒。1.2.2拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase,Topo

6、Ⅱ）是存在于细胞核内催化DNA双链拓扑异构体相互转换的基本核酶[9]，可改变DNA的拓扑形式,参与DNA复制、转录、重组和修复等许多重要活动。研究表明，TopoⅡ介导的MDR表纤维耐药细胞酶转录水平和活性降低，同时，TopoⅡ还可以参与特殊耐药基因的调控，合成出具有特殊排泵功能的膜蛋白，将药物泵出胞外，从而产生耐药。一般说来，TopoⅡ异常所致的MDR有以下特点：①对许多天然药物呈现抗药性；②膜活性药物不能提高抗肿瘤药物的细胞毒作用；③药物在细胞内聚积与外排无变化；④MDR1与Pgp表达未增加；⑤T

7、opoⅡ含量及活性均有所下降。1.2.3蛋白激酶C介导的MDR蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)是由一个超基因家族编码同源性很高的相关分子组成的一组酶,在MDR的发生、发展中起重要作用。研究发现，PKC几乎参与所有MDR机制的调节[10,11]。Pgp是PKC催化磷酸化的底物,Pgp磷酸化后可被激活,使其药物外排功能增强。另外,PKC也可使MRP、LRP、GST和TopoII磷酸化,分别增强它们的活性。1.3凋亡调控基因介导的MDR多数化疗药物是通过诱导肿瘤细胞发生程序性死亡(PC

8、D)即凋亡来达到治疗目的,反之,肿瘤细胞也可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存,即产生多药耐药。目前研究比较多的是bcl2基因和p53基因。1.3.1bcl2基因bcl2是最重要的细胞凋亡抑制基因,它位于18号染色体上（18q21）。bcl2基因过表达可以促进细胞的生存，同时也抑制放射线、化疗药物等诱导的细胞凋亡。bcl2基因转染bcl2低表达的肿瘤细胞，被转染细胞bcl2表达增强，对大多数细胞毒药物产生耐受[12,13]。用针对bcl2mR