肝癌fas-fasl途径免疫逃逸机制及对策

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1、肝癌Fas/FasL途径免疫逃逸机制及对策【关键词】Fas・FasL・细胞凋亡・肝肿瘤・免疫Fas是细胞表面重要的死亡受体，是细胞凋亡的信号分子。Fas与其配体FasL结合，活化并传导凋亡信号，是诱导细胞凋亡的重要途径。肿瘤的发生和发展与细胞凋亡的异常有密切的关系，其中，通过Fas／FasL系统使肿瘤细胞抵抗Fas介导的凋亡以及反击免疫细胞使T细胞凋亡，是肿瘤细胞免疫逃避的重要机制之一。近年来，国内外学者对Fas／FasL系统与肝癌免疫逃逸机制的关系及其相应的对策进行了深入的研究和探讨，现将该领域的研究进展作一综述。1Fas／Fa

2、sL系统及其诱导的凋亡Fas和FasL相互作用是诱导细胞凋亡的重要途径之一。Fas也称Apo1或CD95，是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）／神经生长因子受体（NGFR）家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白。Fas抗原主要以膜受体形式存在，也可通过在转录水平mRNA的不同拼接使翻译产物缺失跨膜区形成可溶性Fas（sFas），存在于胞浆和血清中。sFas与配体FasL结合，可阻断FasL与膜受体型Fas结合，从而对细胞凋亡起抑制作用。与相应细胞比较，肿瘤细胞通常Fas表达低下或完全不表达，但也有细胞恶性转化后新出现Fas表达。FasL是Fas在人体内的天然配体，是属于TNF家族的Ⅱ型跨膜蛋白。FasL主

3、要表达于激活的T细胞、NK细胞、部分肿瘤细胞以及一些免疫豁免区如眼前房、睾丸滋养细胞表面等。膜结合型FasL在金属酶裂解作用下成为可溶性FasL（sFasL），其介导凋亡的能力比膜结合型减弱。Fas与FasL结合可触发凋亡，其凋亡信号的传递途径为：FasL以三聚体形式与靶细胞上的Fas结合，诱导Fas三聚化，使Fas胞浆区的死亡结构域（DD）与转接器蛋白的Fas相关死亡域（FADD）结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），DISC的形成可以诱导FADDN端的死亡效应区（DED）与前半胱天冬氨酸蛋白酶8(procaspase8)N端的DED相互作用，形成活化的Caspase8，后者再通

4、过直接或间接途径裂解和活化Caspase家族的其他分子如Caspase1、3、6、7，激活Caspase级联反应，Caspases通过对底物降解可转导凋亡信号或直接作为凋亡的效应分子促进细胞骨架降解和DNA片段化，导致细胞凋亡的发生。2Fas与肝癌目前对肝癌组织中Fas表达水平的报道结果不一。Hamazaki等［1］发现肝癌中Fas表达明显高于正常肝脏和慢性肝病组织，而Strand等［2］的实验结果则与之相反。目前多数学者倾向于认为肝癌Fas表达降低或缺失。Nagao等［3］发现肝癌患者的非癌肝组织细胞Fas表达上调，肝癌细胞则下调；与Fas阴性病例比较，Fas阳性的肝癌患者肝内转移灶

5、少，肿瘤细胞凋亡率高，患者存活时间长；肝癌患者血清中sFas明显增高。因此认为，肝癌细胞可能通过下调Fas表达，并使sFas产生增多来逃避机体免疫监视，发生转移。Yano等［4］发现，多数肝癌细胞株仅表达胞浆Fas，对激活性Fas抗体介导的凋亡不敏感；而少数既表达胞浆Fas也表达胞膜Fas的肝癌细胞株对Fas抗体介导的凋亡敏感。提示胞膜Fas在细胞凋亡过程中起重要作用。某些肿瘤细胞对Fas介导凋亡的敏感性与细胞表面Fas的水平并不呈正相关。肿瘤细胞抵抗Fas介导凋亡的机制是多方面的，除了Fas表达下调或缺失外，还包括肿瘤细胞产生对自身胞浆内Fas蛋白表达决定域的截断；凋亡抑制基因的高表

6、达，如bcl2家族、Fas相关的磷酸酶l（FAP1）、FADD样白细胞介素β转化酶（FLICE）抑制蛋白（FLIP）以及许多凋亡抑制因子（IAP）家族成员的上调等等［5、6］。Natoli等［7］研究用的6个肝癌细胞株均表达Fas，但只有1个细胞株对Fas抗体介导的凋亡敏感。他们用放线菌酮处理细胞，使对Fas抗体介导的凋亡不敏感的细胞株变得敏感，认为这是由于放线菌酮能激活细胞内信号，在诱导凋亡过程中提供了与Fas协同的共刺激信号，从而促进凋亡。3FasL与肝癌起初认为FasL只在淋巴／髓系细胞中表达，如T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞等，后来发现，在眼前房、睾丸、脑等器官的某些细胞也

7、表达FasL，这些FasL可以诱导浸润的免疫细胞凋亡，从而防止免疫细胞损伤自身组织。研究表明，某些肿瘤细胞如人结肠癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤细胞表面均有FasL表达［8、9、10］。肿瘤特异抗原诱导TIL高表达Fas，使T细胞对凋亡敏感［11］。肿瘤细胞通过表面的FasL与激活的T细胞表面的Fas结合，诱导T细胞发生凋亡，逃避免疫系统的监视。Rabinoizu等［19］对Fas、FasL均为阴性的小鼠肝癌细胞MH134通过转染鼠Fas　cDNA