人乳头状瘤病毒与宫颈癌相关研究

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1、人乳头状瘤病毒与宫颈癌相关研究王志丹(内蒙古林业总医院妇产科内蒙古牙克石022150)【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)12-0056-021HPV的结构1949年，Strauss在电镜下发现了人类乳头状瘤病毒。HPV是一种环状双链结构的DNA病毒，由7800〜7900碱基对组成，没有其他病毒所具有的外膜，是一种没有被的病毒颗粒［1］。其基因结构含有两个开放读码框(openreadingframes,ORFs)和一个上游调节区(upstreamregulatoryregion,URR)。PRFs包含6个早期转

2、录单位(earlygeneregion,包括El,E2,E4,E5,E6和E7)及两个晚期转录IX(lategeneregion,拈L1和L2)。早期转录单位主要对染色体外的DNA复制进行调控。L1和L2仅在接近上皮表层的分化细胞中表达。L1编码病毒的主要膜壳蛋白，包含了80%〜90%的病毒壳蛋白成分。L2则编码病毒的次要膜壳蛋白，在膜壳装配过程中与L1相互作用。上游调节区不编码蛋白，主要通过ORFs调节转录和控制病毒蛋白及感染颗粒的产生。2HPV的型别和分类目前为止，己发现和鉴定出超过200种不同类型的HPV,其中有54种可以感染生殖道粘膜。与其他病毒不

3、同，由于HPV不能在体外培养，对HPV的分类是根据与其他己知HPVDNA的同源性或重结合动力学，通过杂交试验或通过DNA测序来确定不同的型别。如果测得的某种HPVDNA序列与己知HPV的同源性小于90%,则可被分类为一种新的HPV类型。不同型别的HPV感染可以导致不同的临床病变。绝大多数HPV对皮肤和粘膜上皮只有特殊的亲嗜性，其中约半数是属于粘膜型的，其余为皮肤型或疣状表皮发育不良型［2］。1HPV感染后的致癌机制3.1病毒的特性HPV感染肛门生殖器和（或）口腔黏膜、皮肤的鱗状上皮细胞后，在细胞核中复制。宫颈的癌前病变或癌变多起源于宫颈移行带，主要发生在鳞

4、柱上皮交界处的鱗状化生过程中。感染发生在移行带的机制可能是由于机械性原因（移行带上皮较薄），也可能是生物性的（上皮贮备细胞可能对HPV感染特别敏感）。HPV以游离状态感染上皮细胞后，可以持续存在于染色体外，不引起任何病变,或引起良性病变和低度病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等，但癌变则与病毒DNA整合入宿主染色体密切相关。低危型HPV感染鳞状上皮后，首先潜伏于基底细胞，其外源性DNA游离于宿主的细胞核内，但不发生病毒复制。随着基底细胞的分化成熟，病毒DNA上移至表皮中浅层细胞，解除了对病毒复制的抑制，病毒在细胞内大量复制，使细胞核增人，细胞变性引起线粒体肿

5、胀、破坏或糖原溶解消失，形成空泡细胞,最终导致细胞死亡，但上皮细胞并不发生恶性变。高危型HPV感染上皮后，病毒DNA链通常在E1或E2的开放读码框内断裂，使HPVDAN能够整合入染色体脆弱区而使细胞基因发生突变。E6和E7则具有促进和维持整合状态的功能。E6蛋白可与p53结合导致p53失活，并促进其在细胞内的降解，p53的降解失活阻碍细胞对DNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的累积，进而产生恶变的基因型。而E7蛋白则含有与pRB的结合部位，pRB是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。3.2宿主的易感性女性生殖道HPV的感染率远较宫颈癌的发生率高，说明

6、宿主易感性对HPV介导的病变发生和发展奋影响。如宿主的主要组织形容复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）在免疫识别和抗肿瘤发展方面至关重要，MHCII类基因DQ位点上的等位基因的表达情况与宫颈癌及其癌前病变的发生有关。2HPV检测从20世纪40年代开始，宫颈巴氏涂片就在西方发达国家广泛被用于宫颈癌的筛查，并己使宫颈癌在这些国家的发病率下降了70%〜80%。但这种筛查方法耗资巨大，有一定的局限性，如敏感性欠佳，尤其对宫颈腺癌的检出率低；可重复性差，受阅片者的主观性影响；阳性预测值低等。而HPV的检测是客观指标，敏感性高

7、，近年来己被逐渐用于宫颈癌的筛查。由于HPV检测的阴性预测值（99一100%）极高，检测结果呈阴性的女性可以放心地将筛查间隔延长至5年或更长。因此通过HPV基因分型检测可以达到早诊早治，降低子宫颈浸润癌的发病率和死亡率。2001年9月，欧洲妇产科传染病协会将HPV的检测列为子宫颈癌的普查项目，与宫颈涂片结合、或作为宫颈涂片的替代项0进行宫颈癌普査，目前正在进行大规模研究来评估这一方法。其优点在于降低TCT假阴性率,延长疾病筛查吋间；对TCT检测为有利补充；减少TCT中意义不明确的不典型鳞状细胞（ASC-US）的细胞学复查吋限；对宫颈病变及宫颈癌术后随访有利

8、指标。美国癌症协会于2002年4月推出的临床实践指南中，也将HPV