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1、超声透皮给药超声透皮，即超生促渗，也称超声药物透入疗法、是指利用超声波促进药物经皮或粘膜吸收。皮肤具有特殊的屏障功能，能够有效的限制与外界环境的交换以及外源复合物的渗透。然而，皮肤又是许多药物的主要给药的主要途径。经皮给药的方式有很多优点：（1）减少肝脏的降解：（2）血浆浓度稳定；（3）不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰岛素）然而，如何才能建立广泛的经皮给药，一直是经皮给药的研究目标，但是传统的化学促进剂不能让高分子量得物质穿透皮肤。20世纪60年代，利用超声作为物理促进剂的经皮给药技术——超声促渗技术，开始广泛的运用于运动医学。超声透皮给药的发展历史首先被研究用于经皮给药的是高频超声（
2、1~3MHz），至今高频超声仍被用于治疗中，表皮的外层角质层是药物经皮渗透的主要屏障,最初的想法是用高频超声在这层皮肤上聚集超声能(ultrasonicenergy),但疗效并不确切。临床研究发现在运动医学中使用高频超声（频率为1～3MHz、强度为1～2W/cm2,治疗时间为5～10min,采用持续或脉冲模式)促渗技术治疗疼痛,治疗组与对照组没有显著差异。20世纪80年代,体外研究证明超声波能够促进多种药物经皮吸收,然而,相反的研究结果表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微,甚至无影响。超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而，1995年，动物实验证实,利用低频超声波能够促进具有生物活性的大分子渗透,明
3、确了频率是超声促渗的一个主要参数，自此开始了对低频超声促渗的研究。研究发现低频超声(20～100kHz)在促进经皮运输上更有效,Tachibana第1个在无毛小鼠身上用48kHz的超声波经皮导入胰岛素5min,导致血糖明显下降了80%。Tezel等通过测定离体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性,发现低频超声(20kHz左右)比高频超声更能提高渗透性,同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛小鼠和人体,20kHz超声波能够使葡萄糖的经皮渗透比对照组提高100倍。药物在不同频率的超声波导入下的促渗效果比较(体外实验)雌二醇皮质酮水杨酸超声(20kHz)导入促
4、渗倍数380400*超声(1MHz)导入促渗倍数134-超声(2MHz)导入促渗倍数--无明显促进作用超声(10MHz)导入促渗倍数--4超声(16MHz)导入促渗倍数--2.5大分子物质如胰岛素和低分子量肝素经皮渗透增加的更明显,超声波并没有破坏这些药物的生物活性,这些经皮渗透入体内的药物在体内显示了它们的生物活性,如胰岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。以上研究结果表明低频超声对提高皮肤渗透性的意义,目前,低频超声促渗技术的研究被广泛应用于临床。超声促渗的作用机制关于超声促渗的作用机制历来阐述较多,对发挥主要作用的机制说法各执一词,目前认为超声波可能通过热效应、机械效应、空化效应
5、和辐射压力来促进皮肤渗透性的增加。1.热效应超声在介质中传播时均可显著的产热,产热过程即是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相关,与频率呈负相关,即强度越大产热越大,Asano等在暴露于高频超声波(1MHz,1～2W/cm2,持续模式)的小鼠皮下放置温度探针,发现强度为1W/cm2时温度为6℃;强度为2W/cm2时温度为11℃,同时伴有皮肤的损伤;频率越高,穿透越浅,吸收越多,产热越高。此外,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因素高频超声(1～3MHz)使用冷却系统后很多分子量138～781KD的分子(叠氮
6、胸腺嘧啶、地高辛、氢化可的松、D-甘露醇、雌二醇、水杨酸)经皮渗透率没有显著的增加,但热效应对低频超声促渗的影响不大。2.空化效应空化就是声致气泡各种形式的活性,在液体介质中很容易发生空化现象。在负性期,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期,压力增大,引起气泡半径的减小(有时候是剧烈的减少)。一旦气泡发生内爆,局部温度可以升高到几千摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度,环境压力,频率,液体特性,液体中溶解气体的存在)。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径Rr附近振动多次的气泡〔平衡半径的单位μm,Rr与频率F(kHz)有关:F×Rr=3
7、000,即频率是1MHz时平衡半径是3μm,频率是20kHz时平衡半径是150μm〕,这些气泡在振动过程中伴随着一系列二阶现象发生,包括辐射力和微声流,后者可使振动气泡表面处存在很高的速度梯度和黏滞应力,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应,活体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短,在这个过程中,空化核迅速膨胀,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆,产生冲击波,使处于空化中心的细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏
