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1、浅析小凹和小凹蛋白对成骨细胞的影响ok3alem-malvesicles)命名。随后,张勤勤等[1]在胆囊上皮细胞中也发现了类似的凹陷的“窝”状结构。细胞质膜微囊即小凹(Caveo-lae)也称作陷窝是一类50~100nm大小的细胞膜上呈长颈瓶样内陷入胞浆的细胞膜亚单位结构[2-3],其含有小蛋白质(18~24kDa),由小凹蛋白基因家族编码,在哺乳动物中主要是Caveolin-1(Cav-1)、Caveolin-2(Cav-2)、Caveolin-3(Cav-3)[4-6],Cav-1由在跨物种序列高度保守的三个外显子组成,有两个亚型:178个残基的Cav-1a和147个残基的Cav-1
2、b,它们来自一个内部翻译起始位点Met32[7].Cav-2是由三个外显子编码的162个残基的蛋白质组成,与Cav-1的基因序列高度相似。Cav-2α是完整的蛋白质,已确定有两种其他亚型[8],但是没有特异性。Cav-3是由两个外显子编码的151个残基的蛋白质组成[9].在小鼠中这3个基因定位于6号染色体上;在人类中,Cav-1和Cav-2基因定位到染色体位点7q31.1的D7S522的遗传标记,其中包括已知的脆弱点附近(FRA7G),Cav-3定位到3p25.尽管假设Cav-1和Cav-2源自基因重复,但Cav-1和Cav-3却具有高度一致的氨基酸序列[10].Cav-1(也称为Cave
3、olin或VIP21)是小凹结构的基础和标志蛋白,也是第一个被确定为小凹的结构部件和运输高尔基体衍生的囊泡的家庭成员。根据细胞类型的不同,Cav-1可能有可溶性细胞质形式以及分泌形式[5,11].Cav-1广泛表达,在脂肪细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞及多种上皮细胞中高水平表达[10].Cav-2和Cav-3(也称为M-caveolin)比Cav-1后发现。Cav-2与Cav-1常共表达,而Cav-3主要表达在横纹肌细胞[5,11].大多数的小凹在细胞和组织中的形成只需要Cav-1表达,而Cav-2的缺失并不影响小凹本身的形成,最近的研究表明Cav-2在Cav-1依赖的小
4、凹动力学和专门的小凹蛋白功能中有一定的作用[12].另一方面,在骨骼肌细胞和心肌细胞中的小凹主要由Cav-3形成[10].小凹和小凹蛋白参与囊泡运输、细胞内外钙稳态、胆固醇稳态和内吞作用[5,11].此外,它们还在信号转导、细胞增殖和肿瘤进展中发挥重要作用[12-13].从功能上看,小凹和小凹蛋白对于区室化和各类信号分子(包括受体和非受体酪氨酸激酶,血管内皮型一氧化氮合酶,和小GTP酶等)的浓度以及干扰下游许多蛋白质和癌基因蛋白(如c-Src、H-Ras和增殖作用蛋白激酶等)的活性和信号转导至关重要[5-6,11].最近的研究也表明,小凹蛋白可以独立发挥他们的作用,无论是在有小凹的细胞(如
5、心肌细胞和成纤维细胞),还是那些缺乏小凹的细胞(如神经元和白细胞)中发挥作用[14].因此,这些发现表明,小凹蛋白功能的实现不一定依赖于小凹的存在,这些蛋白质可能发挥与他们相关的小凹以外的和其他相关的生物学作用。同时,也可以根据需要重建小凹来恢复小凹依赖的相关功能,如用全长PTRF-CAVIN转染重建小凹结构[15].由于小凹和小凹蛋白的普遍存在性[1][2][3][4]下一页ok3APK/ERK、eNOS/NO、C3T3-E1中,Cav-1以膜基质囊泡的形式分泌,释放在细胞外基质,增加成骨细胞的分化。在小鼠成骨细胞MC3T3-E1中,沉默Cav-1会减少基质囊泡形成,表明分泌型Cav-1
6、与增强骨细胞钙化相关的膜基质囊泡的形成密切相关(图1)。即Cav-1可以作为脂蛋白颗粒分泌到细胞外。我们推测,胞浆中分泌型Cav-1可以不通过小凹结构而作为膜基质囊泡直接参与和直接影响一些信号途径,从而独立的对成骨外基质的钙化起着一定促进的作用。2.1雌激素/植物雌激素与Cav-1.成骨细胞分化为骨细胞经过了增殖、分化及矿化等三个不同时期,雌激素对这些阶段均有不同程度的正性调节作用,多条信号转导途径介导了雌激素对成骨细胞分化相关基因表达的调控。近年研究表明,雌激素除通过经典的胞浆/核雌激素受体(ER)途径之外,下一页ok3C3T3-E1中Cav-1蛋白表达无明显影响,但可以剂量依赖性下调分
7、化期细胞Cav-1表达,即Cav-1可以负性调控雌激素对分化期小鼠成骨细胞MC3T3-E1的促分化作用[28].8-Prenylnaringenin(8-PN)是迄今发现活性最强的植物雌激素,其改善实验性绝经后骨质疏松的作用已有报道。该研究发现,8-PN具有同雌激素类似的调节Cav-1对成骨细胞分化影响的作用,提示植物雌激素8-PN可促进小鼠成骨细胞MC3T3-E1的分化成熟,其促成骨细胞分化作用可能与Cav-1途径有关
