甲磺酸伊马替尼的合成工艺的的研究

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1、华中科技大学硕士学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的分析工作及取得的分析成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的分析成果。对本文的分析做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影

2、印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本论文属于 不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日3华中科技大学硕士学位论文目录中文摘要……………………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………………31.前言………………………………………………………………………....…61.1甲磺酸伊马替尼的概述………………………………………………...61.2甲磺酸伊马替尼的开发历程…………………………………………...71.3甲磺酸伊马替尼的临床

3、分析………………………………………...…81.4甲磺酸伊马替尼的作用机制……………………………………...……91.5甲磺酸伊马替尼的分析进展………………………………..….………102.甲磺酸伊马替尼的合成路线选择……………………………...………….…123.甲磺酸伊马替尼的合成工艺分析……………………………………...….…194.实验部分………………………………………...………………………….…264.1试剂与仪器………………………………………………...…………..…264.2方法……………………………………………………...……………..…274.3关键中间体及终产

4、品的结构确认………………………………...…..…304.4甲磺酸伊马替尼的晶型确认以及有关物质的控制…………...………..335.结论…………………………………………...……………………………..…40参考文献……………………………………………...……………………….……41综述及参考文献………………………………………………...…………….……47致谢……………………………………………………...…………………….……59附录（图谱）……………………………………………………...…………….…604摘要甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate），化学名为：4-（4

5、-甲基哌嗪基-1-甲基）-N-{4-甲基-3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐，属于2-苯胺基嘧啶的衍生物，是瑞士诺华（Novartis）公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月1日在美国以Glivec批准上市，其适应症为慢性粒细胞白血病（ChronicMyeloidLeukemia,CML）加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者。2002年2月又批准了此药的第二个适应症：不能手术的胃肠道基质瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）。伊马替尼在产品问世当年即取得了1.65亿美元的显赫佳绩，上市3年后培育

6、成为"重磅炸弹"药物，到2004年已达到了16.34亿美元，与上一年同比增长了10倍。该药已在世界90多个国家和地区销售，到2008年全球超过了30亿美元的市场规模，2009年全球销售额超过40亿美元的市场。从目前增长趋势分析，2011年-2013年全球将超过60亿美元的市场规模。我国于2002年4月17日以格列卫(Glivec)之名批准上市，产品入市后起步较快，早已成为销售达亿元以上的抗癌药物，该产品专利将于2018年到期。现阶段，国内只有少数几家公司在开发此产品，且处于早期研发阶段。因此，对其合成工艺进行分析具有重大实际价值。本文简述了伊马替尼的作用机制及分析进展。重点分析了甲

7、磺酸伊马替尼的合成方法，通过对合成路线的分析，确定以N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、3-乙酰基吡啶、2-氨基-4-硝基甲苯、和50%氨基腈为起始原料，经过2-氨基-4-硝基甲苯成胍、缩合、环合、还原、酰化、取代等七步反应制得甲磺酸伊马替尼，改进了文献的方法，对其重要中间体的最优反应条件进行了分析，同时制定了重要中间体的质量控制方法。在cape-6的合成过程中，我们采用了两种方法。方法一是将原文献中的cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩尔比由原先的1:5.6改为1:4，以