(综述)生物工程

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1、综述题目：赫赛汀的简要介绍及其药物联用的进展何花0944823赫赛汀的简要介绍及其药物联用的进展何花（中国药科大学生命科学与技术学院211198）摘要：赫赛汀（曲妥珠类单抗）是第一个应用于临床治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的人源化单克隆抗体靶向药物。本文主要根据现有文献，简要介绍赫赛汀的基本情况、作用机制及其与其他药物联用，从而更高效地治疗乳腺癌的进展。以便学者更好的了解此抗体药物，为其研究奠定基础。关键词：赫赛汀；作用机制；药物联用；乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来随着分子生物学技术的进展，人们发现HER-

2、2过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性有很大的相关性，约25%-30%的乳腺癌患者有HER-2基因的过度表达。由罗氏公司控股，Genetech公司幵发的针对HEK-2的抗体赫赛汀（曲妥珠单抗），给乳腺癌治疗带来了新的希望。早在2002年，早期乳腺癌赫赛汀辅助靶向治疗的同际临床试验就在中国启动［1］。2006年11只14FI,Genetech公司宣布，美国FDA批准赫赛汀用于治疗进行过手术的早期乳腺癌女性［2］。木文现将赫赛汀相关情况综述如下。1药物简介赫赛汀（曲妥珠类单抗）是一种将人IgGl稳定区及针对IIER-2受体胞外区

3、的鼠源单克隆抗体的吋变区嵌合在一起的人源化单克隆抗体。该抗体吋选择性地作用于人表皮生长因子受体HER-2的细胞外部位，是第一个用于临床治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的靶向药物。2作用机制乳腺癌阳性患者患病大多是由于体内组织中IIER-2受体的过度表达，赫赛汀治疗此病症的主要作用机理有三点：①该药与HRR-2受体结合，主要作用于S期，使其生长受阻于G2期［3］,从而抑制肿瘤细胞的增值。②阻碍受体的异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活。干扰P27kipl磷酸化，并进入细胞核N抑制cdk2的活性，使细胞的生命周期终止。③诱导针

4、对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。3联合用药治疗HER-2过表达转移性乳腺癌多项研究己证明，赫赛汀对治疗转移性乳腺癌有明显效果，单药治疗总有效率在25%左右。据临床试验报道［4］，将469例HER-2过度表达的女性转移性乳腺癌患者随机分为中.用化疗组与化疗+赫赛汀组，结果赫赛汀提高了肿瘤缓解率，延长丫疾病进展吋间(TTP)、屮位缓解持续吋间和整体生存吋间［5］。3.1赫赛汀联合紫杉特尔、铂类顺铂是临床研究屮较早与赫赛汀联合应用的药物。且铂类与紫杉类药物联合治疗转移性乳腺癌疗效肯定。使用计算机模型分析认为钔类、紫

5、杉特尔与赫赛汀联合在整个细胞毒剂量范围A均显示很高的协同性。于是进行了这三药联合的研究。A组研究方案为赫赛汀联合紫杉特尔及顺铂，B组为赫赛汀联合紫杉特尔及卡铂。紫杉特尔剂量均为75mg,赫赛汀仍为每周方案，顺铂剂量是75mg，卡铂剂量按照AUC=6计算。其意向性治疗(ITT)有效率分别为76%和54%,不良反应以粒细胞减少性发热、恶心、乏力为主，大部分患者可以耐受［6］。均有效提高治疗效果。3.2赫赛汀联合泰素剂量密集化疗郭W湖等报道［7］的赫赛汀联合泰素剂量密集化疗方法治疗人类表皮生氏因子受体HER-2过表达晚期乳腺癌的

6、临床研究屮，将60例HER-2过表达的晚期乳腺癌病人随机分成两组，并同时应用赫赛汀+泰素的方案化疗。其中A组(n=30)患者泰索采用剂量密集的每周给药方案为90mg/m2;B组(n=30)应用常规三周给药方案为175mg/m2。结果60例患者可评价客观缓解率(RR)A组和B组分别为73.3%和46.7%,肿瘤进展时问(TTP)分别为10个月和6个月，屮位生存期(MST)分别为21个月和13个月，两组相比较差昇均宥显著性(均P〈0.01)。详情见表一，A组毒副作用发生率低于B组。则赫赛汀联合泰索剂量密集化疗治疗HER-2过表

7、达的晚期乳腺癌能明显提高临床疗效。表I两组出斤疗效比纷例.％,〃=50)治疗组总“效率TTP(月>MST(月)A22(13.3)10士2.221±4.3B14(46.7)6±1.313土2.13.1赫赛汀联合泰索帝利用MTT法及流式细胞技术测定单纯赫赛汀组、单纯化疗组以及不同序贯方式赫赛汀结合化疗组对人乳腺癌细胞(MDA-MB543)的抑制率及细胞周期的影响。赫赛汀作用18h后应用泰索帝，W药联合作用对乳腺癌细胞的抑制率最强(52.10%),优于单纯化疗组(41.55%)及其他序贯方式作用组，特别是化疗后应用赫赛汀组(P<

8、0.01);此时泰索帝抑制率最高为(46.15%)。此种序贯方式与其他序贯方式相比可更宥效地将细胞阻滞在G0/G1和G2/M期，影响细胞的生长及凋亡，而发挥协同作用。数据对比详情见表2及表3[8],明显看出表3屮每一组的抑制率大于表1屮相对应组，说明联合用药的药效明显优于单用药组。表1泰索帝在不同序贯方