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1、第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫病药物第一节、喹诺酮类药物QuinoloneAntimicrobialAgents★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物
2、，上市10余种药物一、发展★70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3GatifloxacinPefloxacinNNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3ofloxacinSparfloxacin加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物
3、NNNCOOHFOH2NNH3COGemifloxacinNNCOOHFOOCH3NHHHNCOOHFONHNH3CCH3MoxifloxacinGrepafloxacin格帕沙星吉米沙星莫西沙星△环丙沙星结构改造得到的药物抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作
4、用抗菌谱是由G-到G+二、喹诺酮类药的用途抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含
5、取代基）1、结构通式1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类2）作用G+：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性
6、小,称四代①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星NNHNOFCOOHCH3结构类型NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸喹啉羧酸类:诺氟沙星NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3结构分类NNH3CC
7、OOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排，活性强四、喹诺酮类构效关系保持对革兰阴性菌的高度活性改善对革兰阳性菌的活性增加抗厌氧菌的活性1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方
8、向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C五、新药研究概况50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:
