噬血细胞综合征治疗现状及研究进展

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1、噬血细胞性淋巴组织细胞増多症的研宄现状及治疗进展王菱菱综述仇红霞审校【摘要】噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)又称噬血细胞综合征(HPS),是一组巾于各种致病因素导致淋巴细胞和组织细胞反应性增生，释放大量炎性细胞因子，从而损伤重要脏器功能的疾病。目前诊断该病主要依靠国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断指南，2009年美国血液学会又对该诊断指南进行了更新修改。本病临床表现复杂多样，多见持续发热、脾肿大、全血细胞减少、血清铁蛋白升高、高廿汕三酯血症、低纤维蛋白原血症及神经系统症状等。目前提侣联合应用依托泊苷、环孢素A及地塞米松等免疫化疗药物治疗，异基因造血干细胞移植也是治疗HL

2、H的有效方法之一。【关键词】噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；单核/巨噬细胞系统；治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH)又称噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)，是一种单•核巨噬系统过度反应性疾病，病情进展迅猛，死亡率高。本病特点为由各种致病因素导致自身免疫功能紊乱，T细胞与巨噬细胞过度激活，释放大量炎性细胞因子，损伤机体各重要脏器功能而死亡。该病临床表现复杂多样，病情进展迅猛，若不及吋诊断及治疗，则预后很差［1］。木文对该病近年的研宄现状和治疗进展进行简要阐述。1HLH的分类及其发病

3、机制HLH可分为原发性和继发性两种(见表1)。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症又称家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(Familialhemophagocyticlymphohistiocytosis，FHL)，多见于婴幼儿，年平均发病率约为1.2/100万。1.1FHL分为五个亚型(FHL1-5)FHL-1由Ohadi等［21于1999年首次提出，他们在对两个巴基斯坦家庭进行基因检测时发现位于染色体9q21.3-22的相关棊因存在突变，A前该基因功能尚不清楚。FHL-2是由Stepp等［3j发现定位于染色体10q21的穿孔素基因(PRF1)突变与FHL有关，约15%〜50%患者存

4、在PRF1基因突变。PRF1基因编码产物为穿孔蛋白，穿孔蛋白在细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞介导的细胞毒作用中起重要作者单位：210029南京，南京睬科大学第一附属睬院江苏省人K睬院血液科通信作者：仇红霞，Email:qhx9805@126.com作用，PRF1基因突变使穿孔蛋白功能缺陷，导致细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒功能不全。在某些细菌和病毒的刺激K,细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞异常激活，释放大量炎性细胞因子，形成细胞因子风暴，损伤机体重要脏器功能，导致FLH-2。UNC13D定位于染色体17q25,此种类型的基因突变称为FHL-3,约有15%〜25%的FHL患者与此有关［

5、4］。UNC13D基因的编码产物为Muncl3-4蛋白，该蛋白在细胞毒性颗粒的出胞作用屮起重要作用，UNC13D基因突变导致Muncl3-4蛋白缺陷，从而影响细胞毒性T淋巴细胞分泌细胞毒性颗粒，引起FHL-3。最新研究表明，运用流式细胞仪检测CD107a可用于检测细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒功能f51，有助于FHL的诊断『61。zurStadt等［7］将定位于染色体6q24的STX11基因突变相关的HLH称为FHL-4。该基因编码产物为突触融合蛋白Syntaxinll,主要在粒-单核系屮表达。0前研究认为,Syntaxinll与囊泡转运及细胞毒性颗粒的脱颗粒作用相关,STX1

6、1基因突变导致细胞毒性颗粒的脱颗粒障碍，导致FHL-4。最近，Cote等［81将位于染色体19pl3.2-pl3.3的STXBP2基因突变定义为FHL-5oSTXBP2基因的编码产物为突触融合蛋白结合蛋02(Munc18-2)，该蛋白功能缺陷可导致细胞毒性颗粒出胞作用障碍，影响细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞的细胞毒作用，最终导致FHL-5。1.2免疫缺陷综合征相关性HLH(immunodeficiencyrelatedhemophagocyticlymphohistiocytosis,iHLH)iHLH主要包括X性联淋巴增生综合征(X-linkcdlymphoproliferative

7、syndrome,XLP)、格里塞利练合征(Griscellisyndrome,GS)及Chediak-Higashi综合征(CHS)L9j。免疫缺陷综合征与HLH的发病有关，且均发现相关的基因突变(见表1)，使细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞的细胞毒功能受损，导致HLH的发病。1.3继发性或获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(secondaryoracquiredhemophagocyticlymphohistiocytosis,sHLHoraHLH)sHL