他汀类药物对dn的防治及其机制的研究

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1、他汀类药物对DN的防治及其机制的研宄张克芹（山东医学高等专科学校附属医院山东临沂276004）【中图分类号】R972+.6【文献标识码】A【文章编号】1672-50S5（2010）10-0017-02【摘要】他汀类药物作为有效的降脂药物，在糖尿病肾脏的治疗中正广泛应用。它不仅只有非依赖降脂的肾脏保护作用，还可抑制甲羟戊酸代谢产物-异戊二烯类化合物如焦磷酸法尼酯（FPP）和牛龙牛儿（基）焦磷酸（GGPP＞的合成，使依赖FPP、GGPP修饰的小GTP蛋白不能定位于细胞膜，从而抑制细胞内信号传导起到抗炎抗增

2、殖等非降脂肾脏保护作用，其中Rho/Rho激酶信号通路发挥举足轻重的作用。木文就他汀类药物对糖尿病肾病的防治及其机制进行探讨。【关键词】他汀类药物糖尿病肾病尿蛋白Rho激酶【Abstract】Statinsaspotentinhibitorsofcholesterolsynthesisarebeingwidelyappliedinthetreatmentofdiabeticnephropathy.Studieshavedemonstratedthatstatinsmayalsoexertprotect

3、ionbypreventingthesynthesisofisoprenoidintermediates,suchasFPPandGGPP,whichformadductswithavarietyofsmallGTPproteins.Inhibitionofsmallmayplayanimportantroleincontrollingmanycellfunctionslikeinflammationandproliferation.AmongsmallGTPproteins,Rhoanditseff

4、ectorsmoleculeRho-kinaseareinfluential.Thepapersummarizedtheadvancesinthestudiesonthestatinsappliedtodiabeticnephropathytreatment.【Keywords】Statins,DiabetickidneydiseaseproteinuriaRho-kinase1糖尿病肾病（DN）与血脂1.1糖尿病肾病（DN）是仅次于癌症、心脑血管病的人类健康杀手，已成为导致慢性肾功能衰竭的主要原因之

5、一，也是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症。在防治方面，以往对DN使用他汀类药物大多基于其调节血脂的作用，随着对他汀类药物的深入研究，人们已认识到他汀类药物除调节血脂作用外，还具有更重要的非依赖调脂的肾脏保护作用。1.2其病理变化为肾小球肥大、细胞外基质(ECM)产生增多和肾小球硬化。糖脂代谢异常、细胞因子、氧化应激、遗传基因背景以及由此引起的肾脏血流动力学改变等在DN的发病过程中起着非常重要的作用。近年研究发现，血脂异常损伤肾脏的机制除了肾小球脂质沉积致泡沫细胞形成，肾内脂肪酸结构改变致肾内缩血管活性

6、物质释放增加及高脂血症改变肾小球血液流变学外，脂蛋白结构的改变尤其是氧化LDL-C和糖化的LDL-C作用不可忽视，载脂蛋白B-100参与体内VLDL-C、LDL-c代谢，载脂蛋白昏B-100与DN有密切关系。而随着对脂质肾毒性认识的深入，从防治肾病进展的角度，亦确定了DN中进行调脂治疗的必要性。2他汀类药物调节血脂水平间接保护肾脏2.1脂代谢异常与DN发生发展密切相关。TC特别是LDL-C水平升高是DN发生发展的独立高危因素，TC和LDL—C水平与肾功能的减退呈正相关，在肾小球硬化的DN病人中75%可

7、以出现肾小球脂性改变。不少学者根据高脂血症和肾脏的密切关系，推断他汀类药物通过降低血清中的LDL-C水平，减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标。2.2他汀类药物即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可以竞争性地抑制甲羟戊酸代谢途径的一些中间产物和最终产物的合成，如焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸拢牛儿酯(GPP)。FPP和GPP的生成减少可抑制小GTP结合蛋白包括Ras和Rho蛋白家族的酯化及其在细胞膜上的定位，并

8、通过抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和Ras法尼酯化减少转化生长因子-βl(TGF-βl)的表达。因此，他汀类药物可以通过调节体循环的血脂水平，间接地对肾脏产生多方面的保护作用。3他汀类药物对DN的防治机制近几年来，在对他汀类药物肾脏保护作用的研究中发现，奋些肾脏保护作用不依赖于血脂的改善，而与炎症过程和细胞因子有密切的关系［1］。3.1抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡细胞生长依赖甲羟戊酸及其衍生物（如FPP和GGPP）,他汀类药物