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1、红霉素抗菌作用及细菌产生红霉素抗性的机制 红霉素抗菌作用及细菌产生红霉素抗性的 机制 ? 12?国外医药抗生素分册2004年1月第25卷第1期 文章编号:1001—8751(2004)01—0012—05 红霉素抗菌作用及细菌产生红霉素抗性的机制 李凌凌张部昌,马清钧综述 (1军事医学科学院生物工程研究所,北京100850;2安徽大学生命科学院,合肥230039) 摘要:红霉素是一类广谱的大环内酯类抗生素,随着红霉素在临床上的大量使用,红霉素也 和其他抗生素一 样出现了病原菌耐药性问题.从分子水平上将红霉素的抗菌机制与细菌产生耐药性机制
2、联 系起来对研制新一代 的红霉素抗生素起指导性作用.红霉素通过从空间上阻滞新生肽链的延伸和促进pt—tRNA 的脱落而起抗菌作 用,而细菌则通过影响红霉素在胞内的积累,破坏红霉素的结构,改造或修饰红霉素在核糖体 上的结合作用位点这 三个途径达到抵制红霉素的抗菌作用. 关键词:红霉素;核糖体;耐药机制 中图分类号:R978.1文献标识码:A 红霉素是一类广谱的大环内酯类抗生素,它通过 与细菌核糖体上50S大亚基的结合作用抑制蛋白合成 延伸.自2O世纪5O年代红霉素开始在临床上使用以 来,红霉素病原菌耐药性问题就不断地出现.由于红 霉素耐药
3、病原菌数量不断增加,红霉素在临床上的使 用也大大受到了影响.细菌产生耐药性的分子机理很 多,但总的来说细菌主要通过三个途径影响红霉素与 核糖体的结合而抵制红霉素抗菌作用.要对细菌的耐 药性作用有个全面的认识就必须从分子机制角度将红 霉素的抗菌作用与细菌的耐药性作用联系起来. 1红霉素抗菌作用机制 核糖体是细胞中蛋白合成场所,无论原核或真核 细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相 关.一旦核糖体功能受到破坏,细胞会由于不能合成 蛋白而死亡. 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体,其作用 方式有两种:一是抑制50S核糖体大亚基的形成,另一
4、 个是抑制核糖体的翻译作用. 1.1红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成 核糖体是一个致密的核糖核蛋白颗粒,原核生物 的核糖体经解离后可以分为50S大亚基及30S小亚 基,每个亚基都是由rRNA及多种蛋白质组成.有文 献报道红霉素及与之相关的14元大环内酯抗生素能 阻止正在生长的细菌细胞核糖体50S大亚基的形 成[卜3l. Champney小组H]提出了红霉素抑制核糖体50S 大亚基形成的作用模型:50S大亚基是由23SrRNA, 5SrRNA和2O多种蛋白组装而成的,组装过程中先 后有32S,42S中间产物产生.当细菌生长环境中存 在红
5、霉素时,正在组装中的尚未有功能的50S亚单位 就可能会和红霉素结合上(结合位点与红霉素在成熟 50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同),于是 50S大亚基的组装就被停止,而这个无功能的50S大 亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体,最 终会被核糖核酸酶(如RNaseE)降解掉.从细胞水平 上看,细胞核糖体数量下降,蛋白合成能力降低,细菌 的生长被抑制住了. 一 般来说,大环内酯类抗生素对于50S大亚基形 成的抑制作用是特异性的J,即30S亚基的形成不受 抗生素的影响,而且已组装好了的50S大亚基也不会 被降解.但是新近文献报道在流
6、感嗜血细胞中酮内酯 类抗生素telithromycin及ABT一773能在相同程度上 抑制50S和30S亚基的组装J. 1.2红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所,它能把翻译中的各种组 分聚集起来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变. 核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个:mRNA 结合部位,结合或接受AA—tRNA的部位,结合或接 受肽基tRNA的部位,肽基转移部位(P位)及形成肽 链的部位(肽酰转移酶中心).红霉素抑制核糖体的翻 收稿日期:2o03—07—18 作者简介:李凌凌,女,生于1981年,在读硕士研究生,主要从事糖多孢
7、红霉菌的基因改造,合 成新酮类酯类. 张部昌,男,生于1965年,研究生导师,华北制药集团和军事医学科学院联合博士后流动站,主 要从事生物工程制药的研究. 马清钧,男,生于1936年,博士生导师,主要从事生物工程制药的研究. 国外医药抗生素分册2004年1月第25卷第1期?13? 译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的. 肽酰转移酶其实是一个核酶,在大肠埃希氏菌中 A2451就是核酶中心j,是真正起催化作用的地方. 肽酰转移酶中心定位在23SrRNA结构域V(d0一 mainV)的中心环部位,这个中心环还向外发散着一些 发夹环,发夹环中间的空
8、挡由多个蛋白填充起来,并
