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1、IiIr]rir]r]llrirl1]iilY1918280原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：—争日期：旦旺月丑日关于学位论文使用授权说明本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文

2、的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。日期：址年j￡月兰乙日为主要表现。RA是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要疾病之一。目前类风湿关节炎的治疗主要包括非甾体抗炎药(non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs)、改善病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrug，DMARDs)及生物制剂。虽经过正规早期联合多种DMARDs药物治疗，仍有部分RA患者疗效不佳；同时随着治疗

3、的延长，药物疗效逐渐减弱，对治疗药物无反应或低反应，出现耐药现象，导致治疗失败。耐药尤其是多药耐药(MultipleDrugResistance，MDR)的形成是影响RA治疗效果的重要因素。作为治疗失败的原因之一，MDR在肿瘤和感染性疾病的治疗中己得以足够重视，但在RA的治疗中的研究还较少。跨膜转运蛋白介导的细胞内药物排出增加，导致细胞内药物降低，是MDR的重要机制。P．糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是迄今为止研究的最多也是最重要的MDR相关的蛋白。它的作用底物广泛，在抗风湿药物中，目前已明确糖皮质激素、氯喹等是P．gp的底物。有研究报道难治性类风湿关节

4、炎P．gp表达和活性增高，P—gp参与类风湿关节炎多药耐药的产生。TNF—a是RA发病机制中居中心地位的促炎症因子，参与RA复杂的细胞网络反应，其水平与疾病活动程度相I博士学位论文中文摘要关，并随疾病的缓解而降低。目前已证实TNF．0【可影响多种细胞系P—gp的表达和活性，参与MDR的形成。但在RA中TNF—a是否影响P．gP的表达和活性，参与MDR的形成，国内外尚未见报道。本研究拟通过检测RA初治组、RA治疗有效组、RA难治组患者外周血单个核细胞P—gp表达和功能、TNF．0【mRNA，血清TNF一仅水平，对P—gp与类风湿关节炎多药耐药进行相关性研究，筛选RA耐药的分

5、子标志，研究RA对DMARDs的耐药特征，分析P—gp与TNF—Q及疾病活动的相关性。在此基础上，在体外实验中我们观察TNF．a对RA外周血单个核细胞P—gp的影响，探寻TNF一伐对RA外周血单个核细胞P—gp的调控机制，从整体、细胞、胞内信号转导水平深入了解炎性因子TNF．0‘对RAP—gP的作用及RA多药耐药的影响。这一研究将为我们更深入了解RA多药耐药的特征及形成机制提供理论基础，并迸一步探寻预防和逆转耐药的方法和途径，给类风湿关节炎的治疗带来新的突破。Ⅱ方法：入选RA初治组、治疗有效组、难治组患者和正常对照组各20例为研究对象。RA初治组未经任何DMARDs及生物

6、制剂治疗。RA治疗有效组和难治组以联合甲氨蝶呤、来氟米特为基础治疗药物，未经糖皮质激素和生物制剂治疗。入组RA患者进行疾病活动度评分(DAS28)。采集入组患者血标本进行血清和外周血单个核细胞的分离。以流式细胞仪检测外周血单个核细胞的P—gp的表达，罗丹明123蓄积试验检测外周血单个核细胞的P．gp的功能，RT-PCR检测外周血单个核细胞TNF．0【mRNA水平，ELISA检测血清TNF—o【浓度。结果：1．外周血单个核细胞P．gp的表达和功能：在正常对照组有P-gp表达，但表达量和功能低；RA初治组、RA治疗有效组及RA难治组P—gp表达和功能均高于正常对照；RA难治组

7、P．gp的表达和功能较RA初治组、RA治疗有效组明显增高，差异有统计学意义(P<0．01)；RA初治组P—gp的表达和功能高于RA治疗有效组(P