手性药物的不对称合成

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1、手性药物及其不对称合成[摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。[关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化ChiralDrugsandAsymmetricSynthesisAbstract:Inrecentyears,sincetheasymmetricsynthesishasbeenusedinpreparationofthechiraldrugsandpharmaceuticali

2、ntermediates,therehasbeenfastdevelopmentinpreparationofchiraldrugs,someofwhichhasbeenalreadysynthesedinindustryscale.Whatischiraldrugsandthewaystoabtainthechiraldrugsareintroduced.Themethodsofasymmetricsynthesis,especiallyasymmetriccatalyticreactionusedinsynthesischiraldrugsarereviewed.Keywords:ch

3、iraldrugs,preparation,asymmetricsynthesis;asymmetriccatalyticsynthesis1引言2001年10月10日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】:2手性药物手性药物(chiraldrug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的药物分子，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。过去多数

4、化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点3获取手性药物的途径一般可通过从天然物中提取，生物酶合成法和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。4不对称合成Morrison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一

5、个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。不对称合成是获取手性药物最直接的方法。不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。如：

6、美国Scripps研究所的Wong等[3]报道了利用阿拉伯糖来合成L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的极其巧妙的方法,堪称有机合成当中一个巧妙的艺术(图式1).4.2手性助剂法手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。以酮类化合物为原料，利用手性助剂——酒石酸酯制备药物（S）—荼普生是工业生产的一个实例【4】。缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS，经重排和水解生成（S）—萘普生。4.3手性试剂法此方法是用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化试剂的应用。地诺帕明(Denopamin

7、e,13)、异丙基肾上腺素(Isoproterenol,14)、沙美特罗(Salmeterol,15)、福莫特罗(Formoterol,16)等β肾上腺素受体激动剂R型异构体的合成方法,其关键步骤是采用R型的手性噁唑硼烷19,20或21催化2-卤代-取代苯乙酮(17)与BH3·THF的立体选择性还原反应,得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18).18再经后续反应可分别制得(R)-地诺帕明(13),97%ee值,(R