米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究

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1、米诺地尔治疗脱发的药理与临床研究                                    陈声利孙建方                    中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所 摘要 米诺地尔可以通过多种途径促进毛发生长，外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。文中综述了米诺地尔治疗脱发的可能机制、临床研究和不良反应。 关键词 米诺地尔；脱发   米诺地尔(minoxidil)是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂，具有强烈的

2、扩张血管作用，主要用于治疗重度、顽固性高血压，临床发现服药超过1个月的患者可出现不同程度的多毛症。1996年美国食品药品管理局(FDA)批准普强公司生产米诺地尔搽剂用于治疗斑秃和雄激素性脱发，随后，法国和英国等欧洲国家也开始上市销售，近年我国也有5％和2％的米诺地尔制剂用于临床。 一、药效学米诺地尔是治疗脱发常用而且有效的药物，但对其药理作用及其作用的靶细胞，却不十分清楚，近年来研究表明，米诺地尔可能是通过以下多种途径促进毛发生长。 (一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖

3、。米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。经鼠触须毛囊的体外组织学培养以及采用s标记的半胱氨酸合成头发角蛋白的实验证实：米诺地尔及其硫酸盐均具有生发作用。体外实验显示米诺地尔硫酸盐的作用是米诺地尔的l4倍，若加入磺基转移酶的抑制剂或硫酸清除剂，可抑制米诺地尔的生发作用，但对硫酸代谢物的作用无影响。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。 (二)促使血管生成，增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血

4、管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。 (三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流人细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。 二、药动学   米诺地尔外用系统吸收仅为所用剂量的o．3％～4．5％。动物实验证实米诺地尔皮下

5、吸收的量较低，大约为5％～36％，30％一78％留在皮肤上。头皮组织内米诺地尔低于给药量的5％，大约50％可能以某种方式在头皮表面散失。搽剂中的药物含量可能对血浆浓度有影响，Fiedler—Weiss等用1％、5％米诺地尔搽剂治疗脱发患者，每次用药1mL，每日2次，给予1％米诺地尔搽剂3h后，血浆浓度为0～5g／L(平均0．63g／L)，而给予5％米诺地尔搽剂3h后，血浆浓度为0～48．7g／L(平均2．1g／L)。 三、临床应用(一)雄激素性脱发：Saraswat等用2％米诺地尔溶液治疗男性雄激素性脱发，每次1mL，每日2次，3个月时1／3的患者有轻度至中度的毛

6、发生长，12个月时，56％患者外观有明显改善。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验比较了5％、2％米诺地尔和安慰剂治疗男性雄激素性脱发的疗效，393例男性患者分成3组，每日2次搽药，共48周。    结果显示：5％米诺地尔促毛发生长作用明显优于2％米诺地尔和安慰剂，到48周时，毛发生长比2％米诺地尔组多45％，根据毛发计数5％米诺地尔比2％引起的治疗反应早，另外，对患者生活质量问卷显示：5％米诺地尔更有利于提高患者的心理感觉。Price等观察了5％米诺地尔、2％米诺地尔和安慰剂对男性雄激素性脱发患者头发重量和数量的影响，4组患者，每组9例，分别接受5％米诺地

7、尔、2％米诺地尔、安慰剂和不治疗，前3组为双盲研究。结果：用药96周后，毛发重量增加依次为5％米诺地尔>2％米诺地尔>安慰剂，组间差异均显著，但毛发数目增加比例差异无显著性，停止治疗再观察24周，米诺地尔治疗者的毛发重量和数量降至安慰剂水平，表明米诺地尔并不能改变雄激素性脱发患者的遗传素质。虽然未做统计比较，但安慰剂和不治疗组疗效相似。在一项长达5年的临床试验中，31例男性雄激素性脱发患者外搽2％和3％米诺地尔，治疗1年毛发再生达到高峰，之后毛发增长趋缓，4年半至5年时，存在的非毳毛仍明显多于治疗初期。’    米诺地尔对女性雄激素性脱发同样有效。一项双盲、安慰剂

8、对照、多中