抗深部真菌感染药物研究

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1、作用于真菌细胞膜的抗真菌药物    此类药物主要包括多烯类、唑类和烯丙胺类（如特比萘芬，临床主要用于治疗浅部真菌感染，本文不予讨论）等。    多烯类    早在20世纪50年代，多烯类抗真菌药物便已应用于临床，其中应用最多的是两性霉素B。两性霉素B的亲脂结构和真菌细胞膜的麦角固醇相结合，增加细胞膜的通透性，导致胞浆内的电解质、氨基酸等重要物质外漏，致真菌死亡。两性霉素B具有抗菌谱广、活性强的优点，因此对大多数侵袭性真菌感染都是“金标准”用药。然而该药具有较多且严重的毒副作用（尤其是肾毒性），应用于肾移植术后真菌

2、感染患者往往以损害移植肾功能为代价，而且用药必须从小剂量开始递增，不能迅速达到有效浓度，反而可能增加治疗风险，因此临床应用较为局限。为了降低两性霉素B的肾毒性并减少不良反应，近年开发的3种脂质体制剂：两性霉素B脂质体包裹剂（L-AmB，商品名Ambisome）、两性霉素B脂质体复合物（ABLC，商品名Abelcet）和两性霉素B胶体分散剂(ABCD，商品名Amphocil)，与两性霉素B疗效相似，特点是毒副作用尤其是肾毒性减少，其中以L-AmB肾毒性最小，但其发生率也有14.6％；与输液有关的不良反应仍可出现，但

3、发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质体昂贵的价格和相对较高的肾毒性发生率限制了其在肾移植术后真菌感染患者中的应用。    唑类    唑类抗真菌药物主要包括咪唑类和三唑类，后者包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及尚未获FDA批准上市的泊沙康唑和尚处于临床研究阶段的雷夫康唑等。本类药物主要的作用机制是选择性抑制真菌细胞色素P450依赖的C14-α-去甲基酶，导致真菌细胞中14-甲基固醇的堆积和麦角固醇合成减少，使细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，最终致真菌死亡。    （1）氟康唑(fluconazole)    

4、氟康唑口服吸收迅速且接近完全，可达到与静脉给药相似的血药浓度。进入血液后与血桨蛋白的结合率在10％左右，非结合性药物广泛分布于体液和各组织中。氟康唑主要以原形随尿液排出。    氟康唑是一种抑菌剂，对大部分念珠菌属和隐球菌属有抗菌活性。在Hibberd等主持的一项研究中，74例移植后真菌感染患者接受氟康唑治疗，治愈率达71%，另有15%的患者有所改善。Strahilevitz等的综述提出，氟康唑可以作为非危及生命的念珠菌感染患者的一线用药。氟康唑的广泛应用明显降低了念珠菌感染率，然而却使得耐药菌株大大增多。   

5、 氟康唑的不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、皮疹，偶见剥脱性皮炎，常伴肝功能损害。    （2）伊曲康唑(itraconazole)    伊曲康唑有胶囊剂、口服液、注射剂三种剂型，胶囊剂吸收不甚稳定，随餐或餐后即服吸收较好，口服液吸收快速而完全。血浆蛋白结合率约为99.8％，在易受真菌侵犯的组织中广泛分布。伊曲康唑在肝脏内代谢成多种代谢产物，分别只有3％～18％和不到1％的药物原形随粪便和尿液排出。    伊曲康唑对念珠菌属、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、袍子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌及黄色酵母菌等致病性真

6、菌具有广谱抗真菌活性。临床经验性治疗的疗效与两性霉素B相似。但胶囊剂由于吸收不甚稳定，长期以来仅用于感染已控制后的维持治疗。不过伊曲康唑口服液和注射剂的生物利用度已大大提高，因此其抗菌效果也得到改善，为严重深部真菌感染的治疗又添一个广谱而强效的备选药物。    伊曲康唑不良反应较轻，患者多能耐受。最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、腹部不适和便秘等。较少见的不良反应有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿、可逆性的肝酶升高及肝损害等。    （3）伏立康唑（voriconazole）    伏立康唑是氟康唑的衍

7、生物，2001年12月获美国FDA批准用于临床，有口服和静脉两种剂型。口服吸收迅速，生物利用度达到96%，但是高脂饮食会影响其吸收。进入血液后广泛分布于身体组织和体液中，血浆蛋白结合率约58％。伏立康唑通过肝细胞色素P450酶系统进行代谢，代谢产物主要随尿液排出。    伏立康唑的药理作用机制与氟康唑相同，大大拓宽了氟康唑的抗菌谱。体外试验显示，伏立康唑对引起机会性感染的绝大部分酵母菌、曲霉菌、丝状真菌等具有抗菌活性。对曲霉菌具有杀菌作用，对念珠菌的抗菌活性是氟康唑的60～100倍，对耐氟康唑的白色念珠菌亦有极好

8、的抗菌活性，对荚膜组织胞桨菌、皮炎芽生菌、足分支菌属、毛孢子菌属、镰孢菌属等真菌也有抗菌活性，但是对接合菌属无效。    伏立康唑可作为两性霉素B的替代品治疗侵袭性肺部曲霉菌病。Herbrecht等主持的一项研究对比了伏立康唑和两性霉素B对免疫损害患者侵袭性曲霉菌病的疗效。结果显示，本品治疗侵袭性曲霉病的疗效优于两性霉素B：治疗12周后伏立康唑组（144例）痊愈率达20.