癌症基因组研究对临床癌症防治的影响

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1、癌症基因组研究对临床癌症防治的影响摘要自二十世纪以来，癌症已成为困扰人类健康的主要危害之一。无论是发达国家还发展中国家，都存在着较高的癌症发病率。据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的数据显示，仅在2008年癌症共造成760万人死亡，约占所有死亡人数的13%。其中，大约70%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。该机构同时预计到2030年死亡人数将超过1310万。而在我国，虽然癌症发病率比发达国家低，但死亡率却远高于发达国家。在我国，每年新发癌症病例200万人，因癌症死亡人数为140万，每死亡5人中，即有1人死于癌症。近

2、日，关于癌症村的报道更是引起国人的广泛关注。由此可见，癌症已成为全球性的医学难题。随着科学技术的进步和研究方法的改善（尤其癌症基因组学），使人们对癌症有一个全新的认识。本文将简要的介绍癌症基因组研究对癌症预防和临床治疗的影响。癌症相关基因研究的现状种种迹象表明，癌症是由环境和多个基因共同影响而形成的复杂性疾病。因此，对癌症的研究也必然是复杂的，需要考虑到多种因素作用。随着基因组学的发展，对癌症的研究也已经进入到基因水平，并取得了一定的成果。原癌基因与抑癌基因在正常细胞内，存在着原癌基因和抑癌基因，它们负责协同调控细胞的

3、发育、生长和分化，是维持机体正常生命活动所必须的基因。在进化上具有高度的保守性。原癌基因的正常表达可促进细胞的增殖，而抑癌基因可监督原癌基因并抑制细胞的增殖，防止其过度表达使细胞癌变。当原癌基因的结构或调控区发生变异时，基因产物增多或活性增强，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤；当抑癌基因发生变异时，其抑制细胞增殖的活性减弱或消失，同样也会引起细胞的过度增殖，进而导致细胞癌变。癌症进化树MikeStratton等1,2通过对21名乳腺癌患者基因组的研究，提出并绘制出乳腺癌体细胞突变的进化树。所谓癌症进化树，即是指发生基因突变

4、的体细胞，与正常体细胞在进行生存竞争的过程中通过不断地进化，最终形成能持续增殖的癌细胞。在这个过程中细胞发生的每一次突变都会在基因组中留下痕迹，通过分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的痕迹，就可以得到癌细胞突变的完整进化史。根据癌细胞的进化史可以详细地阐释癌变发生的过程：最初基因突变的体细胞首先会不断分化，形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”，只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时，通过这种方式，癌症基因在突变体细胞内不断累积，后者也逐渐完成了自身的进化。但某一突变体细胞的亚克隆占

5、到其家族细胞总数的半数以上，患者就会临床上表现出癌症的具体症状。癌变发生的过程表明，多数乳腺癌患者在被确诊之前，体内的癌变就已经开始。在临床上，只有癌变发展到一定程度，或者说，只有突变体细胞完成自身的进化，癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上，癌症的发生过程应以体细胞变异为起点。一个人一生中是否容易患癌症，可能在出生的时候已经被肿瘤易感基因决定了。体细胞突变尽管体细胞突变会导致机体发生癌变，但是在癌变过程中，不同的体细胞突变所发挥的作用却不尽相同。早在2009年，MikeStratton等3就提出了“司机突变—

6、乘客突变”学说。他们将癌变的细胞比作高速公路上飞驰的汽车。能够直接导致癌变的体细胞突变称之为“司机突变”（DriverMutation）；而由司机突变引起的、与癌症发生相关但不是起主导作用的突变，被称为“乘客突变”（PassengerMutation）4。乘客突变只是由于癌症发展过程中染色体稳定性下降而伴发的突变。因此癌症研究的首要目的是鉴定出癌症发生过程中的多个基因突变，随后从中区分司机突变和乘客突变，最终对司机突变的功能研究来确定癌症发生的分子机理。然而，近年来，癌症基因组的研究发现，癌变过程中与之相关的体细胞突变

7、位点有成千上万处。但这其中起决定性作用的司机突变往往只有五个左右，远远小于乘客突变的数目。如何从上万处体细胞突变中找到真正的主导突变，并不容易。另外司机突变的随机组合，也大大地增加癌症个性化治疗的复杂性。MikeStratton等还发现了一种独特的体细胞突变机制——“kataegis”模式5，即在基因组一个小范围的区域内，短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭，这种突变的频率与密度，犹如“疾风骤雨”一般，因此，该模式以“kataegis”（希腊语“暴风雨”的意思）来命名。虽然，此突

8、变机制在以前的研究中从未被发现。但是，在被研究的21名乳腺癌患者体内，至少有13人体内发生了“kataegis”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现，“kataegis”突变模式的发生，可能与细胞中的一种蛋白家族有关。癌症基因组学一直以来，癌症研究都是以癌细胞株或动物模型为对象来鉴定单个癌基因或抑