硫化氢的心脏保护作用

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1、气体信号分子硫化氢的心脏保护作用研究进展【摘要】 气体信号分子家族由一氧化氮、一氧化碳和硫化氢等内源性气体小分子组成，发挥重要的生物学效应。已经证实硫化氢在多个系统中有重要的生理调节作用，本文重点综述其在心血管系统中的心脏保护作用，包括抑制心脏缺血再灌注损伤、负性调节心脏代谢消耗和抗心脏氧化应激等。【关键词】 气体；硫化氢；心脏　1 内源性气体信号分子——硫化氢   硫化氢（hydrogensulfide，H2S）是一种无色，有很强的臭鸡蛋气味的有毒气体。人类认识并研究其毒性作用已有300多年的历史，然而H2S的生理作用直到上世纪9

2、0年代才被逐渐认识。H2S在生物体内可由内源性酶催化生成，受体内代谢途径的调控，生理浓度下有特定生理功能，已经证实其在神经、心血管、内分泌、消化等多个系统中具有特定的生理调节作用。H2S的体内浓度远远低于其产生毒性的浓度，它和一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）一并称为气体信号分子，组成气体信号分子家族［1，2］。   2 硫化氢在体内的合成调节   H2S是一种弱酸，在体内1/3以气体H2S形式存在，2/3以硫氢化钠（NaHS）形式存在，H2S与NaHS存在动态平衡，这样既保证了H2S在体内的稳定，又不改变内环境的pH值。H2S在脂

3、溶性溶剂中的溶解度为水中的5倍，故可自由通过细胞膜［1］。   内源性H2S的生成可以通过酶促反应途径也可以通过非酶促途径。在哺乳动物体内主要是酶促反应途径，以L－半胱氨酸为底物，由磷酸吡哆醛－5′－磷酸依赖性酶，主要是胱硫醚γ裂解酶（cystathionineγlyase，CSE）和胱硫醚β合成酶（cystathionineβsynthase，CBS）催化而成，其两个终产物是铵和丙酮酸盐。研究发现CSE和CBS这两种酶的分布具有组织特异性，在心血管系统中CBS表达很少［3］，CBS是主要的硫化氢合成酶。研究发现心脏

4、高表达CSE，高于主动脉，而低于脑组织，其内源性H2S的生成量为（50.2±2.1）μmol/mg蛋白，生成率为（18.64±4.49）nmol/min·g蛋白，表明心脏也是内源性H2S的主要生成来源［4］，另外心梗组织中CSE也有表达［5］。   内源性H2S的代谢途径还不十分清楚，可能通过以下途径：大部分在血红素氧化下变为多硫化合物，再经肝脏中硫化物氧化酶的氧化生成硫代硫酸盐，最后在肝、肾中被亚硫酸盐氧化酶催化和在谷胱甘肽激发下生成硫酸盐而经尿排出；小部分在硫醇-S-转甲基作用下甲基化而生成低毒性的甲硫醇和甲硫醚；另有小部分H2

5、S以原形从呼吸道排出。内源性H2S的生成与代谢见图1 ［1，2］。    3 硫化氢的心脏保护作用   3.1 缓解缺血再灌注损伤的心脏保护作用   已经证实H2S对缺血再灌注心脏以及心肌细胞、代谢抑制心肌细胞都有保护作用，该作用机制可能涉及①心肌细胞KATP通道［6～8］，通过增加心肌细胞KATP通道的开放频率，从而对缺血再灌注心脏起到保护作用［8］；②肌浆网KATP通道和/或线粒体KATP离子通道［9～11］；③KATP/活化蛋白激酶（PKC）/细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（

6、Akt）信号通路［12］；④缓解缺血再灌注心肌细胞内钙超载，一方面促进肌浆网重拾胞内游离钙，一方面通过依赖PKC的Na+/Ca2+交换机制［13］；⑤缓解缺血损伤中NO的不足［11，14］；⑥上调和活化环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）［15］；⑦保护心肌细胞的线粒体功能［16］；⑧抑制心肌细胞凋亡［16，17］。   内源性H2S对代谢抑制的心肌也有保护作用［11］，且参与IP（ischemicpreconditioning，缺血预适应）的心脏保护作用［9］。心脏缺血时会内源性合成大量的H2S来缓解心肌损

7、伤，由CSE合成的内源性H2S参与内毒素的心肌保护作用第二时间窗［10］。心脏特异高表达CSE的小鼠（α-MHC-CGL-Tg鼠）可以增加心脏的H2S合成，而降低缺血再灌注的损伤程度［16］。   近来合成得到的释放H2S的双氯乙酚衍生物——S-双氯乙酚对于缺血再灌注心脏也有保护作用。作为外源性H2S的供体，其心脏保护作用与NaHS类似，与开放KATP离子通道有关，并呈现浓度依赖性地缓解NO合成酶抑制剂恶化心肌缺血损伤的不利作用。   SodhaNR［17］等人研究H2S对约克郡（Yorkshire）猪的缺血再灌注心脏损伤的影响，结

8、果显示外源性H2S对于大型哺乳动物缺血再灌注心肌损伤也有缓解改善和心脏保护作用。   因为心脏对于缺血情况极其敏感，供体心脏保存一直是心脏移植的一大障碍，有研究检测H2S保存供体心脏的能力，发现其心脏保护作用优于圣ThomasⅡ溶液［