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1、HPV感染与宫颈癌进展及HPV检测的临床应用刘从容廖松林北京大学医学部病理学系北京大学第三医院病理科，m0083近来，人们对HPV感染与宫颈癌的硏究取得了长足的进展。这里，在学习和总结了近来的一些相关文献后,结合我们在实际工作中所遇到的各种问题,给大家作一个汇报:一、宫颈癌病因学的进展在宫颈癌的病因学上，我们己经从"HPV感染与宫颈癌发病有密切的相关性"的粗浅认识程度,上升到了"几乎所有的宫颈癌都是由15种致癌型HPV病毒发生了持续性感染所致"高度。这里我们现需要简要复习一下胛V病毒的基本知识和它的感染方式：HPV病毒是很小的双
2、链DNA病毒，在核内复制。有20面衣壳。其感染人体的方式有两种：1•允许性感染：病毒DNA游离存在于细胞中，并能自我复制。此种感染方式不会致癌,最终的结果是导致细胞破裂死亡；2•整合性感染：病毒DNA整合到宿主基因组中，根据病毒自我复制的活跃程度,又分为：（1）潜伏感染，病毒不发生独立的自我复制，仅在宿主细胞分裂时，和宿主DNA一起复制。因此拷贝极低,虽然可以长期存在，但常常检测不到病毒的存在，对宿主的危害性也很小。即使在一定境况下（例如老年女性绝经后免疫功能下降后）,又重新进入活跃复制状态，现在的硏究表明,危害性也并不大。<2
3、）病毒活跃复制（1、lOcopie、‘cell）,能够产生新的完整病毒颗粒。HPV的DNA具有两个编码区，分别产生两种蛋白。一类叫早期基因区，此类蛋白在在病毒生活史的早期，即当它尚位于整个鳞状上皮分化早期（如基底）细胞内就可以产生，故名。编码的蛋白负责调控病毒基因的转录，不构成病毒本身的结构。共有（EI-E2,E4-E7）6个早期蛋白。我们需要了解的主要有：A:以蛋白：虽然从基底层开始就能产生，但在鳞状上皮分化较好，出现鳞化时产生的量达到最多。此蛋白的功能是分解破坏细胞角蛋白网,产生"挖空细胞"的外观。因此，真正典型的挖空细胞只
4、出现在整个鳞状上皮己经开始明显分化的中表层内。E6和E7蛋白,是病毒的癌基因，是HPV能够致癌的罪魁祸首。E6通过与野生型P53结合，促使其降解；E7能够结合Rb基因，并抑制其活性。在它们二者的共同作用下使细胞宛如一辆失控的车辆，在细胞周期内一路狂奔,不断复制,同时丧失分化的能力。这就是HPV致癌的根本原因。0E2蛋白：能够抑制和E?的功能。所有的生物都以产生最多数量的子代作为最高目标的。HPV产生完整子代需要衣壳蛋白（即HPV晚期蛋白）的合成，而此类蛋白只能在己经开始分化、比较成熟的鳞状上皮内才能制造。因此，E2蛋白的作用就宛
5、似一个"环保大使"，制约和E7,不让它们过分扰乱宿主细胞的细胞周期，让宿主细胞继续保留分化、成熟的能力，以保证衣壳蛋白的供应和完整子代病毒颗粒的产生。不幸的是，一旦HPV发生整合性感染，E2的0（开放性阅读框架）常常会遭到破坏,因此丧失功能。失去E2制约的和E7会让宿主的细胞周期失控，借以产生更多的病毒DNA拷贝，但过度增殖、失去分化能力的宿主细胞同时也失去了制造衣壳蛋白的能力，病毒虽然获得了大量DNA拷贝,也不再能产生出完整的子代病毒。因此，HPV感染人体后,如果E2和E6、E7的相互制约能够达到平衡,宿主细胞虽有一定程度的损
6、伤和破坏，但依然能够分化成熟,病毒也能完成自己的生活史，获得更多的子代。此时，患者表现为"湿疣”；一旦发生整合感染，E2失去功能,宿主细胞过度增殖、丧失分化，就会产生癌前病变，甚至最终发展为癌，而此时HPV病毒,空有大最DNA拷贝，但因不能产生完整子代病毒，也是一种失败。某种意义上讲，HPV整合感染后并过度复制，扰乱了宿主细胞的生态(增殖与分化)平衡的系统，最终导致了宿主细胞癌变和病毒不能冉成功繁殖的恶果，是"双输"的结局。HPV还有晚期基因区，此类蛋白在在病毒生活史的晚期，即当它位于整个鳞状上皮分化中末期(表皮的中、表层)的细
7、胞内时,才能产生，故名。编码的蛋白负责组装病毒的衣壳。共有LI和L2两个晚期蛋白。A:LI蛋是目前HPV疫苗的主要结构蛋白。能够识别LI蛋白的抗体刚刚在德国问世，目前国内尚没有市售；B:L2蛋白，是目前国内市售抗体的主要识别位点。复习以上HPV感染与宫颈癌病因学的进展后，可以帮助我们弄清楚很多实际工作中的疑问和难题：(1)对常用的三种实验技术条件HPV检出率比较和理解DNA杂交挖空细胞的识别组化宫颈湿疣100%80%80%CINI100%89%61%GN"(重度非86%57%29%CINIII典)(原位100%33%17%CIN
8、III癌）100%20%0(2)正确理解以下常用的几种分子标记物的机制，并能雅确阐释其结果：.二：胛v通过作用于p53和Rb基因而影响细胞周期，所以评价细胞周期的生物学指标有助于鉴别.不具有诊断意义的"异型性"和“CIN”•腺上皮的异常.良性病变：<10%.腺体
