阿奇霉素肠溶片（肠溶胶囊）原研处方工艺分析

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1、阿奇霉素肠溶片（肠溶胶囊）原研处方工艺分析1•概述阿奇霉素原研单位为克罗地亚的Pliva公司，1986年，Pliva公司和辉瑞公司签署了授权协议，授权辉瑞西欧和美国的销售权。适应症为（1）化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。（2）敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎，慢性支气管炎急性发作。（3）肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。（4）沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。⑸敏感细菌引起的皮肤软组织毒染。阿奇霉素为氮杂内酯类抗生素，其作用机理是通过与皱感维生素的5

2、0s核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成（但不影响核酸的合成）。体外实验和临床研究均表明.阿奇霉素对以下多种致病菌有效：革兰阳性需氧微生物：金黄色葡萄球菌、酿浓链球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌。阿奇霉素对耐红霉素的革兰阳性茵有交叉耐药性。大多数粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的葡萄球菌对阿奇霉素耐药。革兰阴性需氧微生物:流感嗜血杆菌、卡他摩拉茵其他微生物：沙眼衣原体。体外实验和临床研究已证实。阿奇霉素可预防和治疗乌胞内分支杆菌复合体（由鸟胞内分支杆菌和胞内分支杆菌组成）引起的疾病。细菌产生的B-内酰

3、胺酶不影响阿奇霉素的活性。对以下微生物已有体外研究结果.但是其临床意义尚不清楚，包括链球菌（C、F、G）草绿色链球菌、百日咳杆菌、空肠弯曲杆菌、杜克嗜血杆菌、嗜肺性T军团菌、双路普雷沃氏菌、产气荚膜梭菌、消化链球菌属。包柔螺旋体、肺炎支原体、梅毒螺旋体、解嫌支原体等。毒理研究遗传研究：人淋巴细胞试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠体外淋巴瘤细胞试验的结果阿奇霉素未表现出致突变作用。生殖毒惟：小鼠和大鼠生殖毒性试验均表明，当阿奇霉素｛经口服给药）剂量达产生中等程度的母体毒性的剂量水平（即200mg/kg/口，按体表

4、面积计算，约为人用药剂量500mg7Kg/日的2-4倍）11寸，未发现致畸胎作用。尚未发现对生育力和胎儿的损害。目前尚无在妊娠妇女中进行充分的和严格对照的临床试验。由于动物生殖研究的结果并不总是能预测人的情况，因此，只有在确实必要时，孕妇才能使用木品。尚不知本品是否在人乳汁中分泌，由于许多药物经人乳汁分泌。因此哺乳期的妇女在使用时应注意。致癌性：尚无有关本品动物长期用药的致癌性研究资料。口服阿奇霉素片后，阿奇霉素广泛分布于全身，生物利用度为37%,2---3小时血浆药物浓度达峰。血浆消除半衰期接近于组织消

5、除半衰期，为2〜4天。木品以上市阿奇霉素片为参比制剂，在24名健康受试者中进行了牛物等效性试验。结果显示，单剂量口服0.5g后，血药浓度为610±167ng/ml,血药浓度一时间曲线下面积为6030±1126ng7ml,与上市片剂具有生物等效性。木品达峰时间为2.42±0.70小时，与片剂无显着性差界。本晶血中消除半衰期为36.2±8・3小时，其相对主物利用度为99.4±14.3%。原料药性质解离常数（25°C）：pKal=12.43（酸）pKa2二9.57（碱）在各溶出介质中的溶解度（37°C）：pHl

6、.2：未测定pH4.0：未测定pH6.8：未测定水：0.514mg/ml在各溶岀介质中的稳定性：水：未测定。光：未测定。BCS分类：IV类2.上市情况国内阿奇霉素肠溶片共有3个文号，规格分别为0.25g和0.125g阿奇霉素肠溶胶囊共有2个文号，规格分别为0.25g和0.125go无进口产品上市。无进口本地化产品上市。阿奇霉素肠溶片：美国、欧盟、加拿大和口本药局网均未检索到本剂型产品。阿奇霉素肠溶胶囊：美国、欧盟、加拿人和日本药局网均未检索到本剂型产品。制剂处方未查询到国外有肠溶片剂、肠溶胶囊的制剂处方3

7、.原研情况未查询到国外有阿奇霉素肠溶片和阿奇霉素肠溶胶囊上市，可能为中国特有剂型,为时代的产物。本品为肠溶制剂，属于特殊制剂，且国外无阿奇霉素肠溶片和阿奇霉素肠溶胶囊上市，无法确定参比制剂。这种情况第1家一致性评价的企业可进行验证性临床试验，临床的安全有效性确认以后，可指定为国内参比制剂，剩余其他企业可进行BE研究。验证性临床花费还是不小的，是否有必要进行，还需综合考虑。4.处方工艺分析制剂处方未查询到国外有肠溶片剂、肠溶胶囊的制剂处方国内工艺：有报导，含有阿奇霉素颗粒的肠溶制剂的制备方法，其中阿奇霉素颗

8、粒的组成重量配比为：阿奇霉素110-265份、乳糖0-60份、淀粉0-60份、十二烷基硫酸钠和滑石粉适量，肠溶制剂可以为片剂、胶囊、颗粒。所述肠溶制剂在肠内被迅速释放，提高药物的吸收速度。