sox9促进间充质干细胞向软骨分化探究进展

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1、Sox9促进间充质干细胞向软骨分化探究进展摘要：软骨损伤修复是目前临床治疗的难点之一，组织工程学的应用为解决这一难题提供了方向。利用sox9基因转染给间充质干细胞（MSCs）使后者向软骨分化，而获得稳定的软骨细胞及软骨组织，为软骨损伤修复提供的丰富的软骨来源。Sox9能激活软骨细胞外基质基因col2al、collla2、COMP、蛋白聚糖基因的转录因子使其过表达，而胶原蛋白I、胶原蛋白II、蛋白聚糖、糖胺多糖等软骨组织特异性蛋白生成也增加。sox9通过抑制Wnt/B-catenin通路及核心结合蛋白因子2的活性，增加甲状旁腺激素相关肽的表达，抑制软骨细胞过度生

2、长及骨化，从而维持软骨形态及功能。在sox9的机制研究中发现生长因子、sox5和sox6、机械应力、锌指蛋白145>MicroRNAs等参与sox9的表达及调控。目前研究者主要利用病毒或非病毒载体系统将sox9基因转染给间充质干细胞，促进MSCs向软骨分化来获得软骨来源。在体外的动物实验中S0X9基因转染后的MSCs发生了软骨细胞方向的分化，部分动物体内实验证实转染后的间充质干细胞形成了新的软骨组织。这些实验结果提示sox9基因具有应用于软骨修复的组织工程的潜力及优势，是未来软骨工程学的发展方向之一。关键词：sox9基因；间充质干细胞；软骨；分化软骨组织具有高

3、度分化、细胞含量少、营养供给少等特点。软骨组织一旦发生损害，往往难以完全修复，故软骨损伤或缺失的修复成为临床治疗的难点之一。目前临床上常用的治疗方式主要包括药物治疗及软骨自体移植，但往往只能达到缓解症状的目的［1］。利用组织工程学方法修复软骨损伤成为目前研究热点之一。间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）是目前应用最为广泛的组织工程细胞。它具有分化为骨、软骨、肌腱、脂肪等组织的多分化潜能，且取材方便，易于培养，自体移植无明显免疫排斥反应，因而被认为是组织工程理想的种子细胞［2,3］o在胚胎时期，骨髓间充质干细胞（BMSCs）向软骨细

4、胞分化并形成透明软骨组织，在这个过程中，sox9被认为是最为重要的调控因子［4,5］。因此，近年来研究者设想在体外和体内实验中利用sox9的调控机制诱导间充质干细胞向软骨细胞分化来获取丰富的软骨组织，为软骨损伤修复提供软骨组织来源。1Sox9基因S0X9基因属于一个带有特征性HMG-DNA结合域的转录因子家族（SOX基因家族），可作用于软骨形成的不同阶段，是软骨形成的必要因素。S0X9基因缺失会导致成软骨发育不全［5］。在对成年大鼠的研究中，发现S0X9对软骨组织的生理作用十分必要，当S0X9基因受到干扰时，可出现严重的II型胶原al链(col2al)mRNA

5、的丢失，引起关节压缩及退行性变⑹。2Sox9促进MSCs向软骨细胞分化的作用机制在软骨细胞肥大前，S0X9都是促进软骨形成的最主要的调控基因，其作用机制主要有以下几方面：2.1Sox9能在间充质干细胞中直接激活细胞外基质基因col2akcollla2、软骨寡聚基质蛋白(COMP)及蛋白聚糖(ACAN)的转录因子，使其高表达，而这些基因被认为是软骨标记基因，其表达产物胶原蛋白II、胶原蛋白XI、软骨寡聚基质蛋白、蛋白聚糖是软骨基质的重要组成成分。同时sox9也能促进其他多种软骨组织特异性表达的蛋白及多糖的生成，包括胶原蛋白I、糖胺多糖(GAG)、软骨调节素-1、

6、基质蛋白3、软骨连接蛋白(CRTL1)、维甲酸(CD-RAP)等［7-11］o2.2SOX9通过抑制Wnt/B-catenin通路［12］及核心结合蛋白因子2(RUX2)转录因子［13］而抑制软骨细胞肥大并继续骨化，对维持软骨形态及功能起到非常重要的作用。这一作用机制也是后来研究者选择sox9作为诱导MSCs向软骨分化的重要原因之一。2.3甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)被认为是促进软骨增殖同时抑制软骨细胞肥大及继续骨化的重要因子之一［14］oSox9能直接与PTHrP基因的启动子结合，使其活性增加；同时还能与印第安刺猬蛋白/胶质瘤相关癌基因同源蛋白2(Ihh

7、/G112)通路协同作用,使得PTHrP表达增加［15］。提示PTHrP可能是50x9抑制软骨细胞肥大并骨化过程的必要的下游因子之一。3影响Sox9促进MSCs向软骨分化作用的因子Sox9的表达及功能与软骨形成并不存在严格的量效相关性，提示存在其他因子与sox9协同作用并促进软骨形成［16］o2.1sox5和sox6sox5和sox6在软骨形成过程中具有重要作用，它们能协同sox9作用于软骨形成及维持软骨形态的过程。其协同作用的机制可能是Sox5和sox6能促使sox9与它作用区域结合更为稳定和高效［16,17］。如Sox9能直接与蛋白聚糖基因的一个关键的启动

8、子结合，而L-Sox5/Sox6能与蛋