去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中应用

《去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中应用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中应用摘要许多肿瘤的发病都与表观遗传学异常相关。由于可以抑制抑癌基因的表达，DNA甲基化在血液系统肿瘤的发病过程中起着重要的作用。去甲基化药物已成功地用于治疗某些血液系统肿瘤、特别是骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病。本文主要介绍去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用进展。关键词去甲基化药物表观遗传学血液系统肿瘤中图分类号：R979.1；R733文献标识码：A文章编号:1006-1533(2014)11-0003-04Applicationofdemethyla

2、tingagentsinthetreatmentofhematologicmalignanciesZhaoMin*,WangChun**(DepartmentofHematology,ShanghaiFirstPeople，sHospital,Shanghai200080,China)ABSTRACTEpigeneticdysregulationislinkedtothepathogenesisofanumberofmalignancies・ThemethylationofDNAplaysani

3、mportantroleduringthemaligananttransformationofhematopoieticmalignanciessinceitcaninhibittheexpressionoftumorsuppressorgenes.Demethylatingagentshavebeensuccessfullyusedinthetreatmentofvarioushematopoieticmalignantdisease,especiallyinthetreatmentofmye

4、lodysplasticsyndromesandacutemyeloidleukemia・Inthisreview,wediscusstheclinicaldevelopmentofdemethylatingagentsinhematology.KEYWORDSdemethylatingagents；epigenetics；hematologicmalignancies近年来，去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。与传统化疗药物相比，去甲基化药物的毒、副反应相对较轻，加之作用机制

5、不同，治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)和急性髓细胞性白血病(acutemyelocyticleukemia,AML)等的疗效更好。1去甲基化药物去甲基化药物治疗的理论基础是表观遗传学。后者是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化并最终导致了表型的不同。表观遗传学对由DNA决定遗传特征(由DNA到RNA、再到蛋白质进行表达)的“中心法则”作了补充，指出生物的遗传特性在不改变其基因序列的情况下也会发生变化，而这种变化在肿

6、瘤的发病机制中已一再被检测到。现在认为，决定表观遗传学过程的主要因素包括DNA修饰、组蛋白修饰和非编码RNA调控。DNA甲基化是一种最为重要的表观遗传学修饰，在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)的催化下，胞口密噪的第5位碳原子被甲基化，从而转变为5-甲基胞喘噪。在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是CpG二核昔酸，它在基因组中呈不均匀分布。在某些区域，CpG序列的密度较平均密度高10〜20倍、鸟嚓吟和胞囉噪的总含量＞50%、长度＞200个碱基，这些区域被

7、称为CpG岛。大约50%的人基因中含有CpG岛，常位于基因上游调控区的启动子区。启动子区的CpG岛通常处于非甲基化状态，基因能正常表达。当CpG岛发生甲基化时，会影响基因转录调控，使基因表达发生沉寂。而去甲基化药物能改变这一病理过程，进而达到治疗目的［1］。现有去甲基化药物主要为DNMT抑制剂，可分为核昔类和非核昔类2类，其中核昔类去甲基化药物中的阿扎胞昔和地西他滨是目前临床应用较广且以去甲基化为主要作用机制的药物。2在血液系统肿瘤治疗中的应用2.1治疗MDS在MDS的治疗中，去甲基化药物的作用

8、越来越受到重视。近年来多项研究证实，MDS的分子异常包括DNA甲基化等表观遗传学进程，如CpG岛的高甲基化和基因启动子区的甲基化即与MDS的严重性和患者的生存期相关，而使用去甲基化药物治疗虽不能治愈MDS,却可获高反应率。与需要且可接受造血干细胞移植术的年轻患者相比，去甲基化药物更适宜用于老年患者，这主要表现在血液学参数改善和生存时间延长上，因即使没有达到完全缓解的患者也同样能够获得这些益处［2］。地西他滨用于老年患者的安全性已得到多项临床试验的确认，而被认为无骨髓毒性的阿扎胞昔亦被证实对老年患