isdr变异对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗1b型慢性丙型病毒性肝炎疗效的影响

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1、中文摘要者治疗疗程与方案不同，AASLDI临i床指南推荐HCVl型患者Peg-IFN联合足量RBV治疗疗程48周，而2型和3型患者应用Peg．IFN及低剂量的RBV治疗疗程24周，在患者开始抗病毒治疗前，应检测HCV基因型。HCV基因型分布存在明显地区和人群差异；HCV不同基因型和亚型感染者的临床表现、肝病严重程度存在差异。由于目前国内尚无市售HCV分型试剂盒可供使用，建立一种可靠、灵敏、简洁、实用的HCV基因分型技术，对丙型肝炎的临床研究和相关的分子流行病学研究均具有重要意义。影响抗病毒疗效的基线指标很多，其中患者基因型与基线HCVRNA载量是目前最重要的两个预测指标。其他指标还包括性别

2、、年龄、体重、有无胰岛素抵抗以及肝脂肪病变与纤维化程度、是否酗酒以及是否使用静脉毒品等．这些预测指标有助于临床医生与患者对于可能的治疗结局有充分的认知，也可作为个体化治疗方案的依据。在中国、日本以及东南欧流行的HCVlb基因亚型感染抗病毒治疗应答较差。对于HCVlb型慢性丙型病毒性肝炎患者，单用普通干扰素治疗SVR率只有10％--40％，标准抗病毒治疗方案Peg．IFN联合RBV治疗也仅达到约40％--50％。i7iiPeg．IFN联合RBV治疗费用昂贵、副作用大。因此，病毒相关因素如基因型的检测及lb型疗效的影响因素预测将有助于临床合理地选择病例进行干扰素的治疗，从而提高干扰素疗效。日本

3、学者Enomoto等研究发现HCVlb型NS5A2209～2248氨基酸序列氨基酸突变数目可作为干扰素抗病毒疗效的独立预测因素，并把该区命名为干扰素敏感性决定区(Interferonsensitivitydeterminingregion，ISDR)。他们认为野生型株(HCVJ)为耐干扰素株，其他病毒株的ISDR序列如与之相同则为野生株，会对IFN无应答；如与野生型株ISDR序列相差4个氨基酸以上为突变株，对IFN持续应答；差别在1"3个氨基酸之间为中间型，以无应答为主。随后日本学者的系列研究证实了这个发现。MPascu等进行Meta分析认为：ISDR氨基酸残基突变在HCVlb型患者中可以

4、做为一个亚型用于预测IFN治疗的应答Ⅱ硕士学位论文反应，可用于预测IFN治疗疗效。然而有关ISDR国内是否可做为HCV治疗的预测因素仍存在争议。唐振亚等对武汉地区12例IFN治疗患者进行研究，认为中国分离株ISDR高度保守，中国的野生株对干扰素治疗产生SVR；胡芸文等发现上海丙型肝炎患者血清HCV的ISDR序列相对保守，干扰素治疗前24份血清HCV病毒株均为ISDR野生型株和中间型株，未发现突变株，认为国内少见ISDR氨基酸残基突变，ISDR不能做为疗效预测因素。然而，他们的研究对象为普通干扰素治疗患者，样本量过小，未进行统计分析；而Shen等对江苏地区应用IFN治疗的20例患者进行回顾性

5、分析，认为ISDR氨基酸残基突变影响干扰素治疗疗效，Yen等对及台湾地区应用Peg．IFN联合RBV治疗的60例患者ISDR氨基酸残基突变与SVR显著相关。国内有关Peg-IFN联合RBV治疗的HCVlb盖～慢性丙型病毒性肝炎ISDR氨基酸残基突变的研究尚未见报道。本研究主要从影响疗效的HCV病毒学因素方面进行研究，包括以下三部分组成：l、采用RDH法建立HCV基因分型技术；2、建立一种以HCVlb型ISDR特异性引物为基础的RT-PCR法，对广东地区HCVISDR进行序列测定，了解广东地区ISDR氨基酸残基突变的分布情况；3、回顾性分析ISDR及治疗前、随访后等临床资料，分析ISDR氨基

6、酸残基突变对Peg．IFN联合lmV治疗lb亚型CHC的影响因素，探讨影响SVR的主要预测因素及ISDR的临床意义。具体内容如下：一、反向点杂交技术检测丙型肝炎病毒基因型的方法建立与应用目的：建立HCV基因分型技术PCR．反向点杂交法(PCR-RDH)。方法：应用生物信息学软件针对HCV5’端非编码区(5’UTR)和核心蛋白区(C)设计特异性捕获探针及生物素标记引物，建立HCV基因分型的PCR-反向点杂交技术。应用本技术对115份丙肝血清标本进行基因型和基因亚型检测，同时对其中38份标本中的HCV进行RT．PCR基因扩增、测序、系统进化树分析确实HCV基因型和亚型，以评价反向点杂交法的准确

7、性及临床应用价值。结果：115份血清标本中，反向点杂交法基因型及基因亚型检出率为96．5％m中文摘要(1ll／115)，15份阴性对照全部为阴性。“1例基因型明确标本中lb型63例(56．8％)；2a型9例(8．1％)；3a型4例(3．6％)，3b型6例(5．4％)；6a型28例(25．2％)，lb／2a混合型l例(O．9％)。经测序分型确定此法检测准确度为100％，特异性为100％。HCV基因型反向点杂交法检测准确可靠