从多个阴虚病变模型的研究阴虚证机理

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1、中文摘要阴虚证是中医学中一个重要的证型，是指因阴液亏耗，滋润濡养功能和制约阳热功能低下，而产生以燥、熟、升、动为特征的病理状态。人体是一个复杂的整体，中医学的“阴”有着广泛的物质和功能基础，阴虚证广泛见于临床各科疾病，在不同的疾病，不同的年龄，存在不同的病理生理改变。因此，很难用一项或二项所谓“黄金指标”来特异地反映阴虚证的本质，这意味着必须多系统、多层次来进行阴虚证机理的探讨。本研究结合课题组的研究方向，①通过连续4w以温燥、辛热、利水中药组成的耗阴复方予小鼠灌服制备阴虚证小鼠模型，观察动物模型皮肤中透明质酸及其调控因素的变化；②参照皮肤光老化模型，通过连续6w高强度中长波段紫外线UVA、

2、UVB照射小鼠背部裸露区皮肤，模拟外感热邪消耗阴液病变，观察与皮肤病变密切相关的基质金属蛋白酶及其金属蛋白酶组织抑制因子的表达，及补阴方药对上述病变的作用：③体外培养小鼠皮肤成纤维细胞，观察耗阴复方血清对成纤维细胞合成糖胺多糖的影响。通过上述三方面与皮肤相关的阴虚模型病理变化侧重反映阴虚证滋润濡养功能低下相关的病理改变；④通过4w连续24h光照抑制幼鼠褪黑素分泌，制备性成熟期前肾阴虚大鼠模型，观察其神经、内分泌变化及补阴方药的干预作用：⑤运用去卵巢手术加灌服耗阴中药复方制各更年期肾阴虚大鼠模型，观察其神经内分泌的变化；⑥以基因芯片技术观察更年期肾阴虚模型大鼠下丘脑基因表达谱的变化。通过上述三

3、方面研究侧重反映阴虚证在生长发育和衰老过程中相关的病理改变。综合整体、细胞、基因多个层次，研究多个阴虚证模型相关系统的病变，期望对阴虚证的现代研究内容有多所创新，并为相关疾病防治药物或保健品的开发提供一些思路和方法。通过实验研究，发现①连续4w以耗阴中药复方灌服制各的阴虚证模型小鼠皮肤中透明质酸含量、血液中表皮生长因子含量同步下降，血液中皮质酮有升高趋势。经补阴方药治疗后，此种病变得以逆转，说明阴虚证病理改变与皮肤间质透明质酸的减少，及其促生长因素一一表皮生长因子含量的减少，降解因素皮质酮含量的增多密切相关；②连续6w高强度中长波段紫外线UVA、UVB照射可致小鼠裸露部位皮肤萎缩，基质金属蛋

4、白酶1和基质金属蛋白酶3高表达，而金属蛋白酶组织抑制因子表达受抑，胶原降解；而同期补阴方药治疗可部分改善此种病变。从造模因素与中医学中外感热毒的相关性，及从补阴方药的疗效反推，此种动物模型反映了外感阳热邪气所致皮肤阴虚病理改变的部分机理；③通过耗阴中药复方血清培养成纤维细胞，发现其合成的糖胺多糖减少，在经养阴中药复方血清培养后恢复到正常水平，说明该细胞模型糖胺多糖功能变化，反映了耗阴中药与养阴中药药效的对比；④通过4w连续24h光照抑制雄性幼鼠(出生后21d)褪黑素分泌，制各性成熟期前。肾阴虚大鼠模型。发现与正常组相比，光照模型组大鼠体重下降，血液中褪黑素(MT)浓度下降，但松果腺HE染色和

5、电镜检测均未发现结构改变，血液中睾酮T、去甲肾上腺索NE、肾上腺E浓度明显升高，血液中甲状腺激素、皮质酮含量改变差异无统计学意义。给予低、高剂量滋阴降火方药均可升高光照大鼠体重，升高血液MT浓度，降低T、NE、E浓度；说明胛分泌不足可导致青春期前大鼠下丘脑一垂体一性腺轴异常激活，交感神经的兴奋性水平升高，提示MT分泌不足及其的交感神经、下丘脑一垂体一性腺轴兴奋性升高，与肾阴亏虚及因阴虚而致的火旺，有一定内在联系。同时本研究在国内首次发现可通过连续光照制备性早熟动物模型；⑤运用去卵巢手术加灌服温燥、辛热、利水中药制备更年期肾阴虚大鼠模型，发现阴虚模型组垂体分泌的卵泡刺激素含量明显高于去卵巢模型

6、组，垂体中各内分泌细胞肿胀肥大明显，提示垂体中各分泌细胞功能代偿性升高，与中医学中的“阴虚内热”现象有类似之处；功能代偿性升高的垂体释放较多的卵泡刺激素促进脂肪、肝脏以及脑等组织中芳香化酶表达升高，使经肾上腺产生的雄激素转化为雌二醇增多，作用于子宫，使子宫内膜萎缩程度较去卵巢模型组有所改善。阴虚模型组血液中皮质酮含量明显高于去卵巢模型组，接近假手术组，其肾上腺皮质病理检查发现有轻微增生现象，联系垂体各分泌细胞肥大肿胀现象，提示在灌服耗阴中药后，模型下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴功能与同期去卵巢组相比处于高水平。⑥以基因芯片分析技术观察更年期肾阴虚模型大鼠下丘脑基因表达谱的变化，以差异表达2倍作为

7、显著性意义标准，初步认为与肾虚相关的基因改变包括：神经纤维髓鞘、神经内膜、神经微管、神经微丝相关的髓磷脂蛋白、前胶原成分、硫酸软骨素蛋白聚糖、核心蛋白多糖、肌球蛋白等表达下降，反映神经纤维萎缩现象；具有营养和促进神经元生长、修复神经损伤，如胰岛素样生长因子、胰岛索样生长因予结合蛋白、骨形态发生蛋白等表达下降，提示下丘脑内444元抗损伤功能下降；神经元内转运各种递质、阴离子、阳离子等物质的转运家族蛋白表达下降，