小型猪特异性麻醉颉颃剂研制及其催醒机理研究

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1、中文摘要摘要小型猪复合麻醉剂—．XFM，是依据平衡麻醉理论和小型猪的生理特点，通过系列科学组方试验研制成功的一种小型猪专用的麻醉剂。XFM麻醉诱导迅速，麻醉维持时间适宜，苏醒平稳；该麻醉剂对小型猪的麻醉效果确实，镇痛、镇静、肌松效果理想且均衡：对呼吸、循环系统影响轻微：无明显的副作用：可提供60～75rain麻醉深度适宜的外科手术时间：对心、脑功能无明显的损害，该麻醉荆可以满足相关领域科研：L=作及临床诊疗的麻醉需要。为了更好的将XFM在临床上推广应用，保障科研试验后小型猪生理机能快速恢复及实现对XFM麻醉时间的可控性，拟研制山高效、安全，无明显毒、副作用的特异性的颉颃剂，并对其进行

2、较为全面、客观的评价，同时对小型猪特异性麻醉颉颃剂的催醒机理进行系统、深入地研究。通过正交试验和最佳组方筛选试验，成功研制出小型猪特异性麻醉颉颃剂；同时对小型猪特异性麻醉颉颃剂的急性毒性、蓄积毒性、耐受性、亚慢性毒性、局部刺激性和药物稳定性进行了研究；并建立了大鼠XFM麻醉模型，分别在注射XFM后10、30和60rain后再注射小型猪特异性麻醉颉颃剂。于不同的苏醒阶段剖杀，取不同脑区组织样品，采用著速离心法分离了大脑皮层、海马、小脑、丘脑及脑干等脑区突触体，采用比色法测定了小型猪特异性麻醉颉颃剂对不同脑区突触体ATP酶活性的影响，系统地研究了其催醒作用产生的CNs细胞信号跨膜转导的分

3、子学机制；采用ELISA和比色法动态监测了小型猪特异性麻醉颉颃剂对不同脑区N0／cGMP和cAMP两大信号转导系统的影响，系统地研究了其催醒作用产生的CNS细胞内信号转导的分子学机制。试验结果如下：1．小型猪特异性麻醉颉颃剂的研制(1)通过预试验、科学组方试验、正交验证性试验以及最佳组方筛选试验，确定颉颃剂成份为阿替美唑、氟马西尼和纳洛酮，最佳比例为0．90：O．79：0．26(按合剂中单一注射体积计算)，并命名为小型猪特异性麻醉颉颃剂。(2)中国实验用小型猪在注射XFM后30min再注射0．08mL·kg。小型猪特异性麻醉颉颃剂，然后进行全面的催醒监测。结果表明：苏醒时间短，苏醒期

4、平稳；该颉颃荆对小型猪的催醒效果确实，姿态、镇痛、镇静、肌松和听觉反应恢复效果理想且均衡：对呼吸、循环系统影响轻微；无明显的副作用：对心、脑功能无明显的损害。该颉颃剂配合XFM可满足相关领域科研工作及临床诊疗的需要。2．小型猪特异性麻醉颉颃剂的药物安全性试验、药物效应评价试验和药物稳定性试验本试验就小型猪特异性麻醉颉颃剂对昆明种小鼠的急性毒性、蓄积毒性、耐受性和距慢性毒性进行了研究；使用家兔进行皮肤刺激性试验、肌注刺激性试验和点眼刺激性试验；对小型猪特异性麻醉颉颃剂中各组分联合应用的药物效应进行了研究；对小裂猪特异性麻醉颉颃剂进行药物稳定性加速试验，再将加速试验后的制剂与未经加速试验

5、的制剂进行小型猪催醒效果验证试验，判断制剂的稳定性和有效保质期。采取序贳法进行急性毒性试验，测定小东北农业大学农学博二I：学位论文III詈曼置詈詈皇曼曼曼曼!曼詈曼曼量暑曼曼!曼曼曼曼詈型猪特异性麻醉颉颃剂的E协。及LD50，计算出安全系数AI=4．04，表明小型猪特异性麻醉颉颃剂具有较高的安全性；小型猪特异性麻醉颉颃剂对小白鼠有轻度蓄积作用，蓄积系数K=5．26，且小鼠对此颉颃剂均没有产生耐受性；亚慢性毒性试验高剂量组(I／5LDso)小鼠在用药前4d表现出一过性气喘、兴奋等症状，4d后不良反应消失；用药后各时间点称重，各组小鼠体重差异不显著：各组器官系数与对照组相比，差异不显著；

6、生化指标在各组间差异不显著：病理组织学检查未见肺、肝和肾脏有明显的病理变化；根据中位效应法，得出联合作用指数CI=0．463，进一步表明小型猪特异性麻醉颉颃剂组方的合理性：药物稳定性试验结果表明小型猪特异性麻醉颉颃剂比较稳定，有效期为2年。3．小型猪特异性麻醉颉颃剂催醒机理的研究(1)小型猪特异性麻醉颉颃剂能明显地激活大鼠大脑皮层和海马的Na+，K+-ATP酶，且该酶活性在上述脑区的变化趋势与大鼠行为学变化基本一致。表明小型猪特异性麻醉颉颃剂的催醒作用可能与激活特定脑区突触体Na+，l<+．ATP酶活性相关。大脑皮层和海马的Na+，lr．ATP酶可能是小型猪特异性麻醉颉颃剂催醒作用的

7、靶位之一。(2)小型猪特异性麻醉颉颃剂能明显地激活大鼠脑干和海马的Ca2+，Mgz+_ATP酶活性，且此两部分脑区的Ca2+，M92+．ATP酶活性变化趋势与大鼠行为学变化基本一致。表明小型猪特异性麻醉颉颃剂的催醒作用可能与激活脑干和海马的Ca2+，M92+．ATP酶活性相关。此酶可能是小型猪特异性麻醉颉颃剂催醒作用的靶位之一。(3)小型猪特异性麻醉颉颃剂能明显地减少海马和丘脑cAMP含量，表明大鼠海马和丘脑等脑区的cAMP信号转导系统可能参与了小型猪特异