卡马西平组合小片胶囊的研制

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1、摘要口服固体缓控释制剂是国内外学者研究的热点之一。本文旨在制各一种新型的多功能、多单元给药系统，仅通过一个胶囊作为载体，由各种小片不同用量、不同组合实现多种释药系统。选用治疗癫痫疾病的卡马西平为模型药物，分别制备了卡马西平的速释小片、缓释小片、脉冲小片，由这三种小片组合成快／慢／快释药系统。建立了UV法用于卡马西平含量测定和释放度测定，并对卡马西平在不同pH介质中的平衡溶解度、溶液稳定性及表观油t水分配系数等理化性质进行考察，以期为处方设计奠定基础。采用在体肠灌流方法对卡马西平大鼠肠吸收动力学进行了研究，通过考察卡马西平在各个肠段的吸收情况以及药物浓度对吸收的影响，对其

2、吸收动力学和吸收机理进行了初步探讨，结果表明其在肠道的吸收呈现表观一级动力学过程，吸收机制为被动扩散。通过相似因子法对卡马西平速释小片的处方进行筛选，并对影响其速释小片释放的j二艺因素、释放条件进行了考察。在单因素考察基础上，选择对缓释小片中药物释放影响较大的两种辅料HPMC和EC的用量为考察因素，以缓释小片释放度的综合评分为指标，采用中心复合设计优化辅料的用量，得到优化处方，制备了卡马西平的缓释小片。采用薄膜包衣法制备了卡马西平的脉冲小片，以Eudragit@RS30D为包衣材料，对影响小片脉冲释放的关键因素：包衣膜厚度、抗粘剂用量、致孔剂用量以及片芯中CMS—Na用

3、量为考察因素，运用正交试验设计确定包衣的最佳处方，制备出6小时脉冲释药的小片。对由上述三种小片组合成的小片胶囊进行初步稳定性考察，提示该制剂应在遮光、干燥条件下储存。采用两制剂双周期随机交叉的实验设计，以市售卡马西平普通片为对照，对自制卡马西平组合小片胶囊进行家犬体内药动学研究，计算了药动学参数。结果表明受试制剂血药浓度一时间曲线在体内出现2个明显的释药高峰，‰ax分别为2．83士0．75h和8．67士1．53h，c。。分别为1，82士0．32mg·L‘1和3．38土0．89mg-L一，可判断它们分别由胶囊内不同时滞的小片(速释和脉冲两种小片)释药而得，中间保持相对平稳

4、的释药速度。该系统是一个快／馒／快释药系统，在给药后立刻提供一个速释的起效浓度，随后保持一个缓慢的释沈阳药科大学硕士学位论文摘要药速率水平，抑制疾病的发生，到达药物吸收较差的特定部位时，提供药物速释剂量，形成突释峰，大大提高此处药物的释放速率。其90％置信区间为88，1％-d09．5％，介于80％～125％之间，说明受试制剂与参比制剂生物等效。关键词：卡马西平；在体肠吸收；组合小片胶囊；薄膜包衣法；中心复合设计：药物动力学ABSTRACTOralsustained—releaseandcontrolled—releasesoliddosageformsarefocuse

5、sforresearchersinthepharmaceuticalfield．Theobjectiveofthisworkwastodevelopanovelmuitifunctionalandmultipleunitsystem．whichconsistsofavarietyofmini—tabletswittldifferentdosagesandcombinationsbyenclosingintoahardgelatincapsule．Carbamazepine(CBZ)wasoneofthemostpotentantiepilepticdrugswidely

6、usedfortreatmentofsimpleandcomplexpartialseizures，trigeminalneuralgia，andbipolaraffectivedisorder．Inthepresentstudy,usingCBZasamodeldrug，aquick／slow／quickDDSwhichconsistsofrapid—releasemini-tablets，sustained—releasemini—tabletsandpulsatilemini-tabletswasdeveloped．Inthestudy,ultravioletsp

7、ectrophotometry(UV)methodwasusedforinvitroassayofcarbamazepineduringthestudiesofcontentandrelease．Physicalandchemicalpropertiesofcarbamazepinesuchasequilibriumsolubility,stabilityofaqueoussolutionandapparentoil-waterpartitioncoefficientwereinvestigated．Absorptionkineticsa