基于功能性聚环氧乙烷peo药物载体设计合成

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1、硕士学位论文论文题目基于功能性聚环氧乙烷（PEO）药物载体的设计合成研究生姓名郭伟伟指导教师姓名钟志远专业名称高分子化学与物理研究方向生物医用高分子论文提交日期2012年6月11日苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：日期：苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州

2、大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文□本学位论文属在年月解密后适用本规定。非涉密论文□论文作者签名：日期：导师签名：日期：基于功能性聚环氧乙烷（PEO）药物载体的设计合成中文摘要中文摘要本论文主

3、要研究了具有良好水溶性和生物相容性的功能性聚环氧乙烷（PEO）在药物载体方面的应用。论文工作包括基于PEO的甲氨蝶呤大分子药物和还原敏感可逆交联的聚合物胶束阿霉素载体两部分：在第二章中我们设计制备了一系列具有良好水溶性、生物相容性、无毒且无免疫原性的低分散性的功能性PEO，并合成得到三类不同的甲氨蝶呤大分子药物。不像传统的线性大分子PEO只有端基包含一到两个可修饰的位点，这种通过阴离子开环聚合的方式使烯丙基缩水甘油醚（AGE）和环氧乙烷（EO）共聚得到的功能性PEO-g-Allyl含有很多可反应的烯丙基（Allyl）官能团。通过含巯基化合物和侧链烯丙基上的双键的迈克尔加成反应

4、可以引入羧基或氨基等可再修饰的活性基团，然后再与甲氨蝶呤偶联制备PEO大分子药物PEO-g-MTX。我们合成了两类甲氨蝶呤大分子药物，一种是通过修饰甲氨蝶呤的蝶呤环上的氨基得到的大分子药物PEO-g-MTX(COOH)，MTX的含量分别为5.2和13.9wt.%；另一种是通过修饰甲氨蝶呤的谷氨酸链上的羧基得到的PEO-g-MTX(NH2)，MTX的含量从4.9到14.6wt.%。这些大分子药物均可以单分子溶解于缓冲溶液中。体外细胞毒性试验（MTT）结果表明，通过MTX的胺基偶联的大分子药物PEO-g-MTX(COOH)的活性要比通过MTX羧基偶联的PEO-g-MTX(NH2)

5、的高很多，而且对HeLa、KB和A549细胞的细胞毒性均较强，有的甚至优于小分子自由药物MTX。例如在HeLa细胞中二者的毒性差异达100多倍。在上述大分子药物的基础上，我们还合成了含有叶酸靶向的大分子药物PEO-g-MTX/FA，发现其对叶酸受体高表达细胞（如KB和HeLa细胞）的靶向作用，例如PEO-g-MTX/FA对KB细胞毒性是非靶向的PEO-g-MTX(COOH)的6倍多，但在叶酸受体成阴性的NIH3T3细胞中，二者毒性没有明显区别；而大量自由叶酸存在时的抑制作用也证实了叶酸与癌细胞表面高表达的FR的特异性结合促进了带有叶酸的大分子进入细胞内。在第三章中我们利用第二

6、章设计制备的功能性聚环氧乙烷（PEO-g-allyl）及其胺基衍生物PEO-g-NH2、通过与硫辛酸的酰胺化反应得到侧链带有硫辛酸的双亲性聚合物PEO-g-LA。其在水中可以自组装成粒径在160nm左右的胶束。在催化量的1,4-二巯基苏糖醇（DTT）的作用下，胶束内硫辛酸中的双硫键可以发生重组而实现胶束的交联。交联的胶束稳定，可在PB溶液中长期保持不变，在大量的有机I基于功能性聚环氧乙烷（PEO）药物载体的设计合成中文摘要溶剂中粒径只是发生溶胀，而未交联的胶束则很快被破坏。然而在模拟细胞内还原条件（10mM的DTT）下，随着时间的延长胶束的稳定性变差，10h后胶束完全被破坏而

7、溶解。PEO-g-LA胶束可以装载输水药物阿霉素（高达10wt.%左右）。综上，这种还原敏感可逆交联的PEO-g-LA胶束可以在血液循环中稳定存在，且可通过肿瘤细胞的增强渗透与滞留效应（EPR效应）被动靶向到肿瘤细胞组织处，在肿瘤细胞内部的还原条件下快速解交联而释放出药物，实现高效肿瘤治疗。关键词：聚环氧乙烷（PEO）、甲氨蝶呤、靶向、阿霉素、硫辛酸、聚合物胶束作者：郭伟伟指导老师：钟志远教授IIFunctionalpolyethyleneoxidefordrugdeliveryapplications