癌症肿瘤学：microrna在卵巢癌中的研究进展

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1、microRNA在卵巢癌中的研究进展陈军莹陈军莹，女，在读医学博士，主治医师，广西医科大学附属护瘤医院妇瘤科，广西南宁河堤路71号，530021综述姚德生2姚德生，男，医学博士，教授，博士研究生导师，广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，广西南宁河堤路71号，530021审校(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科530021)【关键词】微小RNA(microRNA)；肿瘤；卵巢癌；肿瘤促进因子；肿瘤抑制因子RNA在生物体中广泛存在并具有重要的生物学功能。近年来研究发现,RNA的功能不只局限在蛋白质合成，还具有其他重要的生物学功能，如参与基因的表达调控、

2、RNA的定点修饰，以及染色质的结构组织等等，其中，小分子RNA(microRNA)更是备受关注。microRNA长度约为21-23个核冇酸，是参与基因转录后水平调控的非编码小分子单链RNA,能通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起对靶mRNA的降解、抑制或活化其翻译，从而对基因进行转录或转录后后调控。miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于内含子和/或外显子或基因间隔区,约70%的miRNA位于有意义的转录单位(transcriptionunit,TU)⑴。生物信息学预测人类microRNA基因大约有1000多个，一个miRNA

3、可调控多个mRNA,至少1/3以上的人类基因受到miRNA的调控。多年来的相关研究均表明，miRNA可以调控细胞的发育、分化、增殖及凋亡⑵。通过大规模的基因组分析,microRNA的各种功能角色和相应机制在不断报道屮⑶。卵巢癌中microRNA的变化和其他类型肿瘤一样，卵巢癌microRNA也表达有其特殊的异常。研究者们不断地进行探索和研究。2006年，ZhangL[4]等检测了227个卵巢、乳腺、黑色素瘤标本中283个己知microRNA基因，发现卵巢癌屮有37.1%microRNA基因位点有改变。2007年，IorioMV⑸通过研究证实

4、microRNA表达谱可以区分正常组织和卵巢癌组织。明显上调的是miR・200a、miR-141>miR-200c和miR・200b,而miR-199a>miR-140>miR-145和miR・125b1明显下调。同时，OVCAR3卵巢癌细胞经过5■氮・2脱氧胞昔甲基化处理后，能够上调miR・21、miR-203和miR・205；这些都是在卵巢癌中过表达的microRNA。这个结果提示，microRNA基甲基化是其在卵巢癌中异常表达的一个可能机制。2008年，DahiyaN⑹使用microRNA芯片，在34例卵巢癌患者(包括31例浆液性癌、

5、1例交界性浆液性癌、2例透明细胞癌)屮寻找异常表达的microRNA。结果：miR・221在卵巢癌中异常高表达,miR-21和几个let・7家族成员低表达。值得注意的是，miR・21在多种肿瘤屮如乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、前列腺癌中均为过表达，一般认为其靶基因有抑癌基因BCL2、PTEN、PDCD4，而这个研究却显示miR-21在浆液性卵巢癌中明显低表达，提示microRNA在不同的组织中可能履行不同的功能，是具有高度组织特异性的。GiannakakisA⑺等用TaqMan荧光miRNA芯片研究缺氧卵巢肿瘤细胞中157个成熟miRNA的表

6、达。在持续缺氧刺激的情况下miR-210是最突出的，同时研究表明，HIF信号通路参与miR-210调节。生物信息分析与体外检测证明，e2f转录因子3(e2f3),一个关键的细胞周期蛋白，受miR-210调节。E2F3蛋白水平可以被miR-210降调。重要的是，我们发现卵巢癌患者的miR・210基因高频缺失(64%n二114),并且这个基因拷贝数与miR-210表达水平的正相关。这个实验结果表明miR-210作为缺氧反应的一个主要调节机制在肿瘤发病中起着关键作用。ParkSM冈通过研究207个microRNAs(miRNAs)在60个细胞株中

7、的表达，发现miR・200miRNA家族为表达E-cadherin但不表达Vimentin细胞株的特殊标记物。上皮细胞钙粘蛋白E-cadherin和波形蛋白Vimentin是上皮向间叶组织过渡(EMT)过程中的两个重要蛋白，EMT岀现在卵巢癌进展过程中，与胚胎发育中发现的过程相似。miR-200的直接靶目标是E-cadherin的转录抑制因子ZEB1(TCF8/deltaEF1)和ZEB2(SMAD交互蛋白1[SIP1]/ZFXH1B)的mRNA。miR-200的异位表达能上调E-cadherin并减少他们的活动力。相反,抑制miR-200

8、减少E-cadherin表达、增加Vimentin表达，并导致EMT,这表明miR-200是功能强大的标记和上皮肿瘤细胞表型的决定因素。2009年，WymanSK[9]检测了19