苄酯衍生物哌替啶和去甲哌替啶作为5-羟色胺转运配体合成和配体活性的研究

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1、节酯衍生物哌替唏和去屮哌替唏作为5■疑色胺转运配体合成和配体活性的研究文章历史2010年8月12收稿2010年9月21修订2010年9月23公认2010年9月29网上公布关键字哌替噪去甲哌替噪5-疑色素转运多巴胺转运去甲肾上腺素转运抑郁摘要合成和评估一系列的节基酯哌替噪和去甲哌替唳与血清素的关系，多巴胺和去甲肾上腺素的转运。哌替噪衍生物4-甲氧苯甲醇酯8b和4-硝基节酯8c和去甲哌替唳衍生物4■甲氧苯甲醇酯14a对SERT表现出低的亲和力（Kiv2nm）且对SERT表现高选择性（DAT/SERT>1500和NET/SERT>1500）。1•简介儿十年来治疗抑郁和焦虑的目标一直是5

2、■疑色胺转运。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI类药物，如西瞅普兰，氟西汀和帕罗西汀）己广泛规定用于病人常见的精神错乱（图1）。然而，尽管这些药物很成功，病人却遭受明显的副作用，因此仍然存在対新药的需求。在过去的十年中，对开发新药物的疗法依据以扩大到这些表现出强大的血清素再摄取抑制和影响其他单胺转运或血清素受体功能的靶分子。这种做法导致了双梵色胺/去甲肾上腺素（SNPis,例如，文拉法辛和度洛西汀）再摄取抑制剂的开发。这些双重抑制剂治疗抑郁症比SSRis类药物更有效且减少了副作用。最近，药理学的证据表明，三联单胺摄収抑制剂（TUIs）,针对多巴胺转运蛋白（DAT）以及5-疑色胺转

3、运（SERT）和去甲肾上腺素（NET）的转运可能更有效且提高了抗抑郁药物的安全性。TUI的原型，DOV216303在第二阶段对抑郁症的临床研究被认为是既有效乂安全的，然而，今日放弃了进一步的发展由于专利的寿命问题。虽然有人建议一个平衡的比咯酸胺在三个单胺转运的抑制剂为新化合物，抗抑郁疗法的化合物抑制血清素再吸收及阻止5-HTA自体受体，它抑制5■轻色胺在血清素中的存在（5-HTA受体拮抗作用）也一直是众多研究的焦点。据认为，双SSRI/5-HT1A拮抗剂（如WAY-262398）引起药物治疗效用的改进。尽管这些在治疗抑郁/焦虑症取得进展，SSPIs类药物继续成为治疗抑郁和焦虑有关

4、的疾病的最广泛的处方药。此外，5•瓮色胺转运的调制仍然是针对抑郁症新药开发的重要焦点。1SSRIS,SWF翻TUsMd33甩衍4打讷Rt®蓄話我们正在努力开发单胺转运系统的分子支架导致了几种典型的DAT配体和SERT配体的选择性的发展。在此之前，我们已经报道了一项关于哌替呢衍牛物表现出SERT温和的效力和选择性（图2）o然而,与典型的SSRIs类药物氟西汀和帕罗西汀不同的是,在SERT药效结构屮哌替咙衍生物缺少二级胺和芳香基。不足Z处是研究的兴趣是确泄哌替咙的SERT配体，改进SERT的效力和单胺转运体的选择性彫响芳香系统的地位。为此，我们设想了节酯去甲哌替唳衍生物将类似TSER

5、T的药效。如图3所示，预测的去甲基哌替唳节基酯3的溶剂化结构，证明氛西汀和罗西汀可适当的取代去甲哌替唳节基酯对SERT表现出高的亲和力。一个去甲基哌替旋节基酯3对SERT较强的亲和力，然后可以评估单胺转运或血清受体已确定重点药物的发展（例如，SSPLTULSSRI/5-HT1A拮抗剂）。我们在此报告了新型茉酯衍生物哌替唳和去甲哌替唳的合成和单胺转运蛋白的亲和力。#Q0Nch310H3O”、AYFigure2.Meperidinederivatives2、化学根据以前对哌替喘类似物构效研究的基础上，我们侧重研究4个4■芳基（AN）的哌喘支架（Ar1=3,4-二氯苯基，4-Ph-P

6、h和2■荼基）。以前的研究表明这些芳基在高效力和对SERT的选择性观察到哌替噪乙酯衍生物2a・d（图表1）以及哌唳衍生物和各种托烷做出贡献如图表1所示，一个初始的去甲基哌替唳衍生物4由相应的乙酯2用1■氯制备。这两步一锅反应后去甲基哌替呢衍生物的产量是59-73%。节基酯衍生物由月青5制备，使用那些我们实验室报道过的合成方法。5睛基的水解（图表1）在蛍氧化钠的甲醇溶液中回流（25%wt）,其次是一种竣酸6和90%盐酸盐提供酸性环境（2NHCI）。没有净化，竣酸6在亚硫酰氯条件下转化为酰氯7然后再相转移条件下妥善处理取代苯甲醇。这两步得到的节酯8・11的产量为25-62%0去甲哌替

7、卩定类似物12・15用ACE-CI经上述过程可制备，收率70-85%08OIH12“=爲4<12刊14Ar1=U-Pti15At^4^W^图表l3•生物学血清素的亲和力，多巴胺和去甲肾上腺素的转运取代选择性放射性配体西酿普兰确定了该药物的能力，［?H］西瞅普兰、FhJWIN35428和©H］尼索西汀在小鼠大脑组织进行单胺转运。表I列出了所有化合物的亲和力最初确定是SERT和DATo通常选择的化合物表现DAT/SERT选择性大于100然后评价去甲肾上腺素的转运以确定一种单胺转运的选