cck-8对人外周血浆细胞样树突状细胞成熟和活化的调节

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1、河北医科大学博士学位论文CCK--8对人外周血浆细胞样树突状细胞成熟和活化的调节姓名：贾娴娴申请学位级别：博士专业：病理学与病理生理学指导教师：丛斌201204中文摘要CCK-8对人外周血浆细胞样树突状细胞成熟和活化的调节摘要浆细胞样树突状细胞(plasmacytoiddendriticcells，pDC)是指一群来源于淋巴样干细胞的树突状细胞亚群，静息状态下形态与浆细胞相似，在卧3和CD40L存在下可以分化为成熟的DC(m-DC)，表达TLR7、TLR9等胞内模式识别受体，识别双链RNA病毒、细菌和病毒DNA中的CpC基序以及由染色质DNA

2、片断与抗核小体IgG2a型抗体形成的免疫复合物，一旦活化，能快速释放大量I型干扰素，故也有学者称其为I型干扰素生成细胞(typeIinterferon-producingcells，IPC)，参与抗病毒免疫应答、维持免疫耐受及自身免疫性疾病的发生发展。近年来发现pDC尚具有多种免疫功能，参与NK细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、经典的髓系树突状细胞(myeloidDC，mDC／classicalDC，cDC)等多种免疫细胞的活化和诱导，从而防御外源性病原体病毒等的入侵，或打破机体的免疫耐受状态诱发自身免疫性疾病。因此了解如何影响pDC的分化、成熟

3、及免疫功能具有重要意义，也是近五年来研究的焦点问题之一。DC与内外源性危险信号相互作用后可以诱导其成熟，而其成熟状态可以决定DC提成抗原后的免疫反应类型。DC具有静息(restingDC，r-DC)，成熟(matureDC，m-DC)与活化(activatedI)C，a-DC)---种状态：r-DC高表达TLR，IgGFc受体、C3b受体、甘露糖受体，低表达MHCI类和Ⅱ类分子，摄取、加工抗原能力强而提呈抗原激发免疫应答能力弱；m．DC高表达MI-ICI类和II类分子、CD80／86、CD40、CD83、CD208，摄取、加工抗原能力弱，促进

4、未分化T淋巴细胞增殖；a-DC高表达MHCI类和Ⅱ类分子、CD80／86、CD40、CD83、CD208，分泌诱导T淋巴细胞极化的各种细胞因子，而启动适应性免疫应答。成熟活化的DC激活T淋巴细胞发生免疫应答，仍处于静息状态的未活化的DC通过失能、缺失和诱导生成调节性T淋巴细胞等机制诱导T淋巴细胞耐受。pDC暴露于外源性模式识别分子(如细菌和病毒DNA中的CpG基序或人工合成的CpG寡核苷酸)和／或内源性模式识别分子(即含自身核中文摘要酸的免疫复合物)，能够迅速产生大量的I型干扰素。而TLR7／TLR9介导的pDC的活化依赖MyD88．IRAK

5、4．TRAF6复合物的形成和激活IRF．7，JNK，MAPK、NF-r,B等相关信号通路，从而诱导pDC表面协同刺激分子的表达和炎性细胞因子IFN-o,等的分泌。IFN．吨还可以通过激活cDC，表达共刺激分子，并诱导单核细胞分化为moDC，激活自身免疫性CIM+和CD8+T淋巴细胞，与IL．6共同诱导自身反应性B淋巴细胞分化为成熟的浆细胞分泌自身抗体。IFN-at诱导细胞毒性T淋巴细胞杀死组织细胞，从而产生核小体和自身抗原片段，从而进一步加剧自身免疫病理生理过程。IF]q-o,也直接促进血管的异常发生，参与自身免疫性疾病的早期病变的形成。因此

6、，如何能打破此恶性循环，重建免疫耐受将是治疗自身免疫性疾病的关键。胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是一种典型的脑肠肽，和免疫调节肽。CCK存在着多种分子形式，八肽胆囊收缩素(cholecystokininoctapeptide，CCK-8)是体内含量最高且具有CCK全部生物活性的最小分子形式。它通过内分泌、旁分泌以及自分泌等多种方式作用于靶细胞，与CCKl受体(CCK-1R)或CCK2受体(CCK-2R)结合，介导相应的适应性细胞保护作用。CCK-1R属于G蛋白偶联受体家族，它偶联的是Gs或Gq／l1蛋白系统，如果是岱蛋白

7、系统，激活腺苷酸环化酶活性，提高胞内c籼汩水平，进一步激活PKA；如果是Gq／1l蛋白系统则通过肌醇磷脂系统发挥作用。CCICIR属于G蛋白偶联受体家族，偶联的是Gq／11蛋白系统，它能激活磷脂酶C，使PIP2水解，产生11)3和DAG来进一步使细胞内【cal增加并激活PKC，最终产生生物学效应。本室前期工作显示CCK-8具有调节免疫细胞增殖、趋化、粘附、免疫杀伤等功能，但是其对免疫系统功能的调节机制仍存在许多悬而未决的问题，而且CCK-8能否通过调节DC功能进而影响适应性免疫应答，入外周血pDC细胞表面是否存在CCKlRl2R，CCK-8对

8、pDC有何调节作用，国内外尚无人报道。基于以上原因，本课题以人外周血浆细胞样树突细胞为研究对象，从细胞内外受体及其与配体的结合为切入点，就以下问题进行研究：(1)人