(+)-brefeldin a前药的设计、合成及部分临床前研究论文

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1、厦门大学硕士学位论文（+）－－BrefeldinA前药的设计、合成及部分临床前研究姓名：蔡振世申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：赵玉芬；吴振；方美娟201206摘要布雷菲德菌素A((+)．BrefeldinA，简称BFA)具有多重生物学活性及潜在的抗肿瘤药用价值，它的开发和研究工作一直受到产学界的高度重视，它是当前抗癌药物开发研究的一个热点。本论文合成了7个BFA的前体药物，包括3个脂溶性前药和4个水溶性前药，方法简单，易于操作。论文中‘，对这一系列(+)．Brefeld证A的水溶性及脂溶性前药的物理化学和生物化学性质，以及部分化合物的大鼠体

2、内药物代谢动力学及急性毒性进行了较深入的探讨，主要结果如下：1．化学稳定性实验显示BFA脂溶性前药的稳定性与载体连接的位点存在明显的关系。BFA-1“+)．BrefeldiIlA．7．羟基磷酸苯丙氨酸酯)较容易水解，充分释放出BFA，而BFA-2((+)．BrefeldinA-4．羟基磷酸苯丙氨酸酯)与BFA．3((+)．BrefeldiIlA-4，7．双羟基磷酸苯丙氨酸酯)则水解缓慢，不易完全释放出BFA。2．酯酶水解实验结果，对脂溶性前药，只有BFA．1容易被水解，充分释放出BF：A；对水溶性前药，我们发现BFA．5、BFA．6、BFA-7对酯酶

3、非常敏感，在短时间内很快就被酯酶转化成了BFA，而BFA4却对酯酶极其稳定，几乎无法被转化成BFA，也不被降解。3．在体外酯酶水解实验的基础上，我们进行了前药与BFA在大鼠体内的药物代谢动力学研究。研究结果表明：BFA．1在体内的半衰期相比于原药BFA，延长了近l倍，得到了一定的改善；而水溶性前药BFA．4和BFA．5在大鼠体内的药代动力学行为和原药BFA很相似，并没有很好的改善，但是这类药是盐酸盐形式的水溶性良好的化合物，克服了BFA水溶性差的问题，扩增了BFA作为抗肿瘤药物的给药途径。4．在上述所有实验的基础上，我们又进行了急性毒性实验，发现所选

4、择的前药在毒性上与BFA很相近。这一结果表明，BFA的致毒基团可能不在改造的基团部位。关键词：抗肿瘤；布雷菲德菌素A；酶水解；药物代谢动力学；急性毒性厦门大学硕士论文Abstract(+)一BrefeldinA(BF．A)isahotspotinC1lr彻】ta埘c觚cerdmgr鹪earchowingt0itsnmltiplebi010西cal刎vitiesandpotentialanticancerValue．耽erefore，nleacadelIlia锄dindus仃yis妣us岖0ntheexploit甜onandresearchofBFAa

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