gp-2泡囊的制备及评价

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1、Preparation-●-·-．．．．．．．．。————一原创性声明llIllltll1111tlitlltlllY2102585本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：霄嚼醐油阱堂胧日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑卅I大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同

2、意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者。霄耐日期：沁协年主月法日摘要GP．2是国内首次以冬凌草活性成分为先导化合物半合成筛选出的抗肿瘤活性明确、毒副作用小且生物耐受性好的全新目标化合物。但初期的药理实验研究表明GP．2的非胃肠给药效果优于胃肠

3、给药，且GP．2在水中及一些生理可接受的药用有机溶媒中的溶性度均较差，因此如何增加药物的溶解度以实现非胃肠给药是该药物临床应用的难点。本研究拟采用泡囊载体将目标化合物GP．2包裹，以期达到提高药物溶解度实现注射给药的目的，从而提高药物的临床疗效及安全性。本研究建立了GP．2的体外HPLC分析方法，测定了GP．2的溶解度及表观脂水分布系数，为设计处方、确定制备工艺条件提供方法学基础和理论依据，同时建立了测定GP．2泡囊中药物含量及包封率的方法。方法学考察结果均符合体外药物分析的要求。采用薄膜分散．超声法制备了GP．2泡囊，以泡囊的粒径及分布、载药量

4、及包封率为评价指标，对处方因素(磷脂浓度、吐温．80用量、药脂比、磷脂与胆固醇的比例、水化介质)及工艺因素(水化时间、水化温度、超声功率、超声时间)进行了单因素考察，最终确定了GP．2泡囊的处方组成和工艺参数，但鉴于泡囊混悬液在室温下放置的不稳定性，又采取加入抗氧剂Vc的方法进行了处方因素的再优化，故最终确定GP．2泡囊的处方组成为：磷脂浓度24g'L～，吐温．80和Vc的用量分别为水化介质的2％(W／V)和0．2％(WⅣ)，磷脂与胆固醇的比例为10：1，药脂比为l：24，水化介质为超纯水。制备工艺为：水化时间40min，水化温度为55℃，超声功

5、率300W，超声时间6min。对GP．2泡囊的制剂学性质进行了表征，GP．2泡囊的外观为带有淡蓝色乳光的混悬液，粒径及粒径分布分别为66．16-a：1．97nm和O．150-a：0．002，载药量及包封率分别为1．950／o．4=0．02％(W／W)和72．6％_-1：0．78％(W／W)，差示扫描量热法分析显示GP．2泡囊中的药物是以无定形状态存在。采用透析法研究了GP．2泡囊的体外释放，结果显示：GP．2泡囊O．5h释放了27．73％，6h释放了92．41％，释放基本完全，模型拟合结果表明符合Higuchi型释放模型。初步稳定性考察结果表明G

6、P．2泡囊适合在4℃条件下保存。摘要采用体外肝组织匀浆液孵化的方法对GP．2泡囊及其原料药的体外降解进行了研究，结果显示泡囊组在肝组织中的降解速度显著低于原料药组，且经SPSSl9．0统计软件分析，差异有统计学意义。同时又对GP．2泡囊的体外降解过程进行了模型拟合，结果表明符合一级动力学过程。以小鼠和家兔为试验对象，通过异常毒性、溶血性及刺激性试验对GP．2泡囊进行了初步的安全性评价。结果显示GP．2泡囊毒性很小、无刺激性和溶血反应，满足静脉注射的要求。采用MTT法评价了GP．2泡囊对EC9706、4T1细胞的药效学，结果表明：GP．2泡囊对两种

7、细胞均有明显的增殖抑制作用，且这种抑制作用随着作用时间的延长和剂量的增加而不断增强。GP-2泡囊在24h、48h、72h时对EC9706细胞的IC50值分别为10．53¨mol·L-1、4．191amol·L～、2．639mol·L～，对4T1细胞的IC50值分别为9．891amol·L～、5．23¨mol·L～、3．239moI·L一。关键词：GP．2；泡囊；体外降解；安全性评价；细胞药效学IIAbstractAbstractOP··2wasthefirstsemi·-synthesizednewtargetcompoundusingtheac

8、tiveingredientofRabdosiarubescensasleadcompoundinChina，whichhasahi【g